2001/3.

Magyar medicina

A 2-es típusú cukorbetegség járványszerű megjelenése

Halmos Tamás


A cukorbetegséget az inzulin felfedezése előtt egységes megbetegedésnek gondolták, jóllehet jószemű klinikusok már a 19. században észrevették, hogy hatalmas különbség van a fiatal korban kezdődő cukorbaj, és a közép-, vagy idős korban keletkező diabétesz klinikuma, prognózisa között. Míg a gyermek- vagy fiatal felnőtt korban megbetegedettek rövid idő alatt csont-bőrre lesoványodtak, és inzulin hiányában elpusztultak, addig a felnőtt korban megbetegedettek javarésze kövér volt, akik hatásos gyógyszer nélkül is éveket éltek, igaz, hogy gyorsan romló életminőségük hátterében súlyos ér- és idegrendszeri szövődmények állottak, melyek rokkantsághoz, majd előbb utóbb halálhoz vezettek. Ezen észlelt, éles különbség ellenére, azt tartották, hogy a betegség alakulásának ezt a kifejezett különbözőségét csak az magyarázza, hogy a betegség mikor manifesztálódott.


Osztályozás

A cukorbetegség heterogenitásának bizonyítékát az endogén inzulin meghatározása tette lehetővé. Az 1960-as évek kezdetétől számítva az eljárás világszerte polgárjogot nyert. Kiderült, hogy a fiatal korban keletkező cukorbetegség esetében a betegek vérében a diagnózis időpontjában hiányzik vagy alig van saját termelésű inzulin, míg a túlnyomórészt túlsúlyos, idősebb betegek vérében az endogén inzulin szintje gyakran még több is, mint egészségesekében. A gyermek- vagy fiatal felnőtt korban kezdődő cukorbajt ennek alapján eleinte inzulinhiányosnak, míg az idősebb korban észlelt diabéteszt inzulinrezisztensnek nevezték. A későbbiekben a cukorbetegséget illető számos klasszifikációs javaslat látott napvilágot (legutóbb 1997-ben!), de az endogén inzulin jelenléte vagy hiánya a kórisme időpontjában ma is meghatározó fontosságú e két kórforma elkülönítésében.

A továbbiakban kiderült az is, hogy az inzulinhiányos cukorbetegség kialakulásában autoimmun folyamatok szerepelnek, vagyis a szervezet, bizonyos genetikai és környezeti hajlamosító tényezők hatására, olyan anyagokat termel, melyek - hibás felismerés következtében - a saját inzulintermelő béta-sejtjeit elpusztítják. Így alakul ki az autoimmun folyamat következtében a teljes inzulinhiány. Ezek a betegek a kórisme pillanatától azonnal inzulinkezelésre szorulnak. Ma ezt a betegcsoportot 1-es típusú diabétesznek nevezzük

Ez a kórforma sem homogén, újabban megismertük az 1-es típusnak egy sokkal lassabban kialakuló formáját, mely éppen alattomos betegségkezdete miatt komoly differenciáldiagnosztikus nehézségeket jelent az orvos számára (1).

Az I-es és II-es elsődleges diabéteszes kórformák mellett a III. csoport az "egyéb speciális cukorbetegség formák", ahová a különböző genetikai hibák, inzulin receptor anomáliák, endokrin betegségek, ill. a hasnyálmirigy gyulladásához társuló, másodlagos cukoranyagcsere-zavarokat sorolják.

Önálló IV. csoportot képez - a régebbi felosztáshoz hasonlóan - a diabétesszel szövődött terhesség, az ún. gesztációs diabétesz, mely a hazai szülések mintegy 3%-ában fordul elő. A gesztációs diabétesz - ha nem megfelelően észlelik és kezelik - súlyos magzati deformitásokhoz, méhen belüli elhaláshoz vezethet. Éppen ezért, hogy szövődménymentes legyen a terhesség és a szülés egészséges újszülöttet hozzon világra, lebonyolítását speciális centrumokban tanácsos végeztetni (1. táblázat).

A diabétesszel szövődött terhesség a szülés után többnyire egészséges anyagcsere állapotba megy vissza, de mint diabéteszre hajlamosító kockázati tényező fennmarad, ezért ezeket az anyákat fokozott gonddal kell ellenőrizni további életük során. Különösen nagy a cukorbetegség előfordulási valószínűsége ismételt terhességük során, ezért már pár hetes graviditás esetén indokolt ilyen irányú vizsgálatok elvégzése, s ha szükséges, a megfelelő terápia bevezetése, amely étrendi megszorításon kívül inzulin adagolásából áll.

A 2-es típusú diabétesz kialakulása

A cukorbeteg populáció sokkal nagyobb részét, mintegy 90%-át kitevő diabéteszesek a 2-es típusba tartoznak. Ezen cukorbetegség formának a kialakulása élesen eltér az előbb vázolt 1-es típusétól. A genetikai hajlam sokkal erősebb, mint az 1-es típusban, de míg ott a genetikai hajlamosító tényezők morfológiája ma már jól ismert, addig itt csak a jelentős genetikai hajlam bizonyítására szorítkozhatunk, a pontos genetikai "feltérképezés" (mapping) még várat magára.

Angol szerzők egypetéjű ikreken végzett vizsgálatai több évtizeddel ezelőtt érdekes eredményekhez vezettek. Kimutatták, hogy ha az egypetéjű ikerpár cukorbeteg tagjának betegsége 25 éves kora előtt kezdődött, vagyis mai szemmel nézve 1-es típusú cukorbeteg volt, akkor annak valószínűsége, hogy a még egészséges iker cukorbeteg legyen, kb. 50%-os. Ha azonban az ikerpár cukorbeteg tagjának diabétesze 50 éves kora után manifesztálódott, vagyis mai szemmel 2-es típusú cukorbeteg volt, akkor annak esélye, hogy a még egészséges iker cukorbeteg legyen, közel 100%-os (2). Ezen vizsgálatok igazolták, hogy a 2-es típusú cukorbetegség genetikai vonatkozásai erősebbek, mint az 1-es típuséi. A 2-es típusú diabéteszhez vezető pontos genetikai eltéréseket ma még e betegcsoportnak csak csekély részében ismerjük, a cukorbeteg populáció túlnyomó részében ezek pontos tisztázása még további kutatásokat igényel.

A kórforma pontos kialakulása még nem teljesen ismert, az biztos, hogy autoimmun patomechanizmus nem mutatható, ki ugyanakkor környezeti tényezőknek (helytelen táplálkozás, ülő életmód, elhízás) nagy szerepük van a betegség létrejöttében (3). Az ide tartozó betegek mintegy 80%-a túlsúlyos, ők azok, akiknek vérében a betegség felfedezésekor a saját inzulintermelés gyakran kifejezetten intenzívebb, mint egészségesekében. Az obezitás diabéteszt aktiváló szerepe ma bizonyított, az elhízás járványszerű terjedése a civilizált országokban egyik oka lehet a diabétesz rohamos szaporodásának. Az is régóta ismert, hogy az elhízás, jelesül annak zsigeri, hasra lokalizálódó formája inzulinrezisztenciával (IR) jár (4). Kétségtelen tehát, hogy itt a betegség lényege az inzulin hatékonyságának zavarában rejlik.

Az 1. ábra a diabétesz kifejlődését illusztrálja az inzulinérzékenység és az inzulinszekréció tükrében. Látható, hogy még kialakult cukorbetegség esetén is lehet 100%-os az inzulintermelés, de már ez sem elegendő a cukoranyagcsere normalizálásához, mert az inzulin iránti érzékenység már csak 30%-os, vagyis az IR már jelentős! Ami még figyelemre méltó, hogy már a cukorbetegség előállapotában, a "kóros cukor toleranciában" (IGT=impaired glucose tolerance) is 40%-os a szív- és érrendszeri elváltozások gyakorisága.

A 2-es típusú cukorbetegség is heterogén kórforma. Ismert, hogy az ide tartozó betegek kisebb része, mintegy 20%-a normális testsúlyú, Ezekben a betegekben az inzulintermelés csökkenése dominál és az inzulin hatékonyságzavara kevésbé jellemző.

Epidemiológia

A cukorbetegség ma világszerte rohamosan terjed, 50 éves életkor alatt prevalenciája 3-4% között mozog a kaukázusi (európai) eredetű emberek között, 65 éves életkor felett pedig ez a gyakoriság meghaladja a 10%-ot. Még sokkal elterjedtebb a 2-es típusú diabétesz a zárt etnikai közösségekben, például a rezervátumokban élő észak-amerikai pima indiánok vagy az ausztráliai bennszülöttek, csendes-óceáni szigetlakók stb. körében. Itt elérheti a 40%-os gyakoriságot is. Úgy tűnik, hogy a 20. században, különösen annak második felében a 2-es típusú diabétesz "járványszerű" elterjedéséről beszélhetünk, valamennyi etnikumban. Ma több mint 100 millió cukorbeteggel számolnak világszerte, de a prognózis 2010-re már több mint 220 millióval számol. Távolabbi becslések szerint 2035-re a cukorbetegek száma a 300 milliót is meghaladja. E betegek több mint 90%-a 2-es csoportba tartozik.

Meglepő, hogy a diabétesz rohamos elterjedése elsősorban Ázsiában, az indiai szubkontinensen várható. Ennek feltehetően genetikai okai vannak, de a környezeti tényezők szerepe sem elhanyagolható.

A diabétesznek (és a vele együttjáró szív- és érrendszeri betegségeknek) ez a rohamos szaporodása a fejlődő országokban jól megmagyarázható a "takarékos gén" elmélettel. Neel 1962-ben feltételezte, hogy a kőkorszakban, amikor az emberiség a lakoma és éhezés periódusaiban élt, az emberek a ritka lakomákon (pl. mamut elejtése) az elfogyasztott állat húsát saját szervezetükben tárolták fehérje és zsír formájában. A tárolás vezető hormonja az inzulin volt, melyet a "takarékos gén(ek)" szabályoztak. Ez tette lehetővé az egyén és a fajta túlélését. Amikor évezredekkel később az emberek jobb körülmények közé kerültek, s nem volt szükség jelentős tápláléktárolásra a fennmaradás érdekében, az inzulin hatását szabályozó gének elhízáshoz, cukorbajhoz, szív- és érrendszeri katasztrófaállapotokhoz vezettek. E jelenséget elsősorban olyan zárt etnikai közösségekben lehet igazolni, ahol az emberek - már akiket az európai gyarmatosítók életben hagytak - hirtelen kerültek sokkal jobb életkörülmények közé. Az elképzelés szerint a "takarékos gén(ek)" hatására az inzulin fokozott termelődése a felelős a kialakult kóros elváltozásokért (5).

Szövődmények

A cukorbetegség heveny szövődményei közül legfontosabb a magas vércukorszinttel, a szervezet súlyos acidózisával járó ún. hiperglikémiás, ketoacidotikus kóma, mely a szervezet teljes metabolikus és keringési összeomlását jelenti, és amelynek oka a teljes inzulinhiány. Ez a kómafajta vezetett az 1-es típusú betegek halálához az inzulin felfedezése előtt. Ma is előfordul ilyen súlyos állapot, de az esetek többségében korszerű kezeléssel ez az állapot visszafordítható, a betegek megmenthetők. Ez a heveny szövődmény értelemszerűen az 1-es betegek sajátja, hiszen csak ezen betegeknek lehet - különböző okok miatt - teljes inzulinhiánya.

A 2-es típusú cukorbetegek csak kivételesen kerülhetnek hasonló, hiperglikémiás, komatózus állapotba. Érdekes, hogy esetükben a vér savanyodása (acidózis) hiányzik, de a vércukorértékek extrém magasak lehetnek, s ezzel együtt a szérum ozmolaritása is jelentősen megnő (hiperozmoláris kóma, amely azt jelenti, hogy a vérsavó a környezethez képest jelentős szívó hatást fejt ki, vagyis ozmotikus nyomása a környezeténél magasabb).

Ma a cukorbetegek életminőségét és élettartamát sokkal gyakrabban az ún. idült szövődmények fenyegetik. Annak ellenére, hogy a cukorbaj vázolt két csoportja élesen eltér egymástól, az idült szövődmények - bár némileg eltérő gyakorisággal, de azonos klinikai és morfológiai képpel - mindkét kórformában kialakulhatnak.

Szokás ezen szövődményeket specifikus, ill. aspecifikus csoportokba osztani. A specifiks szövődmények közé azok tartoznak, melyek kizárólag a cukorbetegségre jellemzőek. Ilyenek a diabéteszre specifikus szemészeti, ill. a veseelváltozások.

A retinopathia diabetica a szemfenék ereinek progrediáló megbetegedését jelenti, amely az erek kóros átjárhatóságával (permeabilitás) kezdődik, majd további súlyos elváltozások következtében vérzések jöhetnek létre, végső esetben vakság is bekövetkezhet. A folyamat mindkét diabétesz típust érintheti. Különböző statisztikák szerint a vaksághoz vezető okok között élen jár a cukorbaj. Manapság, hála a modern inzulinkezelési formáknak, a rendszeres vércukor-önellenőrzésnek, és más hatásos terápiás beavatkozásoknak (lézerkezelés a szemfenék ereire!), a látásvesztés a legtöbb esetben megakadályozható.

Hasonlóan specifikus szövődmény a diabéteszes veseelváltozás. A cukorbetegség okozta vesekárosodás (diabéteszes nephropathia) jellegzetes szövettani elváltozást okoz. Ugyancsak előfordul mindkét típusban, de gyakoribb az 1-es típusban. Az idetartozó betegek halálozását ma is ez a szövődmény okozza leggyakrabban.

Az ún. neuropathia diabetica a cukorbetegség idegi szövődményeit jelenti. Ezen szövődmények már kevésbé specifikusak, mert más állapotok, pl. idült alkoholizmus is hasonló idegi károsodásokhoz vezethetnek.

Az idegi károsodások két nagy csoportra oszthatók: a szomatikus, azaz akarattól függő és az autonóm (vegetatív) idegrendszeri léziókra. A szomatikus károsodások leggyakrabban az alsó végtagokra terjednek ki, fájdalmakkal, érzészavarokkal, esetleg bénulással járhatnak. Az autonóm idegrendszeri zavarokat alig több mint két évtizede ismerjük. A zsigeri szerveket beidegző, egymással ellentétes hatású szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszer működése normális körülmények között egyensúlyi helyzetet teremt. Diabéteszben - feltehetően a tartósan magas vércukorszintek következtében - ez az egyensúly megbomlik, s valamennyi szerv működésében zavarok léphetnek fel. Így a szív, vérnyomás, a gyomor-bél rendszer működésében ugyanúgy keletkezhetnek zavarok, mint a nemi szervek, a vizelet elválasztó apparátus funkciójában stb. Ezek a sokrétű zavarok az életminőséget jelentősen ronthatják, sőt, hirtelen halálhoz is vezethetnek.

Az ér- és idegi károsodások komplex megjelenése az ún. diabéteszes láb, amelyet súlyos érzészavar, perifériás érelmeszesedés, talpi fekély, csontos deformitások jellemeznek. A nem traumás eredetű végtagcsonkolások legnagyobb százaléka diabéteszes eredetű. Más kérdés, hogy megfelelő, normoglikémiára törekvő kezeléssel, szigorúan konzervatív szemlélettel ezen amputációk mintegy 50%-át el lehet kerülni!

Az aspecifikus szövődmények olyan kóros elváltozásokat takarnak, melyek cukorbetegségben gyakrabban fordulnak elő, de diabétesz nélkül is észlelhetők. Legnagyobb jelentőségűek a szív- és érrendszeri károsodások, melyek túlnyomórészt a 2-es típusú cukorbetegeket veszélyeztetik. Tény, hogy ezen betegek halálozását elsősorban a szív- és érrendszeri katasztrófa állapotok okozzák, így a szívinfarktus és a stroke.

Összefoglalóan hangsúlyozzuk, hogy mai tudásunk szerint a szövődmények eredményes kezelése - s feltehetően megelőzése is - függvénye a diabétesz kezelésének. A normális vércukorértékeket megközelítő, ún. normoglikémiára irányuló terápiás törekvés ezért elengedhetetlen!

A 2-es típusú diabétesz új szemlélete

Sokáig úgy gondolták, hogy a 2-es típusú cukorbetegek valamilyen "enyhe" betegségcsoportot képviselnek, hiszen - legalábbis eleinte - inzulinkezelés nélkül is viszonylag jó állapotban tarthatók. Csak hosszabb megfigyelés után derült ki, hogy ezek a betegek az említett kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) katasztrófaállapotok következtében hamarabb halnak meg, életminőségük sokkal rosszabb, mint a hasonló életkorú, egészséges anyagcseréjű egyéneké.

A 2-es típusú cukorbetegség felfogásában 1988-ban lényeges változás következett be. A klinikai megfigyelések, állatkísérletes vizsgálati eredmények, epidemiológiai tapasztalatok alapján Reaven kaliforniai kutató az addig is ismert metabolikus és angiológiai elváltozásokat, melyek ezen betegekben gyakorta közösen fordultak elő, ok-okozati egységbe tömörítette. Véleménye szerint a cukorbaj vagy annak előállapota, (kóros cukortolerancia, IGT), a zsíranyagcsere kóros változásai, a magas vérnyomás, a jellegzetes, férfias típusú vagy alma formájú, újabban zsigerinek mondott elhízás egymással kauzálisan összefügg, s ezek hátterében az inzulinra specifikus szervek (vázizomzat, máj-zsírszövet) inzulin iránti "érzéketlensége", rezisztenciája áll. Ezt a szervezet a cukorháztartás egyensúlyban tartása miatt kompenzálni igyekszik, s ezért a normálisnál sokkal több inzulint termel, hogy a nagyobb mennyiségű inzulin mintegy "törje át" az inzulinrezisztenciát. Ez hosszú ideig sikeres is lehet, s addig cukoranyagcsere-zavar nem mutatható ki. Ha ez a túltermelés már nem elegendő, előbb a diabéteszt megelőző, ún kóros cukortolerancia, majd később a 2-es típusú cukorbetegség alakul ki.

Reaven szerint valamennyi kóros metabolikus és angiológiai elváltozásért az IR és a talán kompenzatorikus inzulin-túltermelés, a hiperinzulinémia (HI) a felelős (6). Ezt a tünetegyüttest a szakirodalom sokféle elnevezéssel illette, manapság leginkább elfogadott a metabolikus szindróma név. E szindrómához később egyéb kóros elváltozások is csatlakoztak, így legfontosabb a véralvadás gyorsulása, vagyis a fokozott trombózis-készség. Ugyancsak fontos újabb eleme e tünetegyüttesnek a vizeletben megjelenő ún. mikroalbuminúria. Itt arról van szó, hogy a vesék olyan kis mennyiségű fehérjét ürítenek a vizeletbe, amennyit csak speciális módszerekkel lehet detektálni. A mikroalbuminúria, melynek számszerű értékei szigorúan adottak, nemcsak a korai veseelváltozást jelzi, hanem egyúttal generalizált érkárosodásra is utal.

A szindróma kialakulásának mechanizmusát az eltelt 12 évben sokan kritizálták, pl. nem látják bizonyítottnak, hogy a HI oka lehet a szerteágazó metabolikus és szív- és érrendszeri károsodásoknak, jóllehet sok klinikai vizsgálat igazolni látszott, hogy pl. a szívinfarktus miatti halálozás és az inzulinszintek között lineáris összefüggés áll fenn (7,8).

Más elméletek is napvilágot láttak, így angol szerzők e tünetegyüttes kialakulását olyanokban figyelték meg, akik érett, kiviselt terhességből származva, 2500 grammnál kisebb súllyal születtek. Ezekben az egyénekben évtizedekkel később a metabolikus szindróma jellegezetes tünetei alakultak ki. Az elmélet megalkotói ennek hátterében a méhen belüli fehérjehiányos táplálkozást (esszenciális aminosavhiány) tételezték fel kiváltó okként. Felfogásuk szerint a magzat a méhben "rangsorol", vagyis a rendelkezésre álló, limitált mennyiségű építőkövekből az életfontosságú szerveket (pl. agy) építi fel intakt módon, míg más, kevésbé fontosnak tartott szervek hiányosan fejlődnek ki. Így a vázizomzat vagy az érrendszer kialakulása már zavart szenved. Utóbbiak következtében alakulhat ki az IR (csökkent tömegű vázizomzat), ill. jöhetnek létre később az érrendszeri károsodások (9). Ebben a felfogásban az IR változatlan fontosságú, de a HI hiányzik. Szépséghibája ezen elméletnek, hogy a metabolikus szindróma jegyeit hordozó egyének - saját tapasztalataink szerint is - hiperinzulinémiások (10, 11).

Kérdés, hogy milyen tényezők vezethetnek fehérjehiányhoz? Ezek között az anya rossz szociális helyzete, fehérjehiányos táplálkozása, dohányzás, alkoholizmus szerepel. Az angol szerzők e teóriát "kis bébi" (small baby) szindróma névvel illetik Bárhogyan is végződjék e tünetegyüttes kialakulása körüli elméleti vita, a gyakorlati tény azt bizonyítja, hogy ezek az egyének hazánkban is nagy számban megtalálhatók. Svéd szerzők szerint e szindróma legalább két jellegzetes komponensét a felnőtt lakosság 25-35%-a hordozza (12).

A metabolikus szindróma koncepciójának fő haszonélvezői a betegek. Ugyanis, ha elfogadjuk, hogy a 2-es típusú betegeknek legalább 80%-a tartozik e tünetegyüttesbe, akkor az orvos nem szorítkozhat kizárólag a beteg vércukorszintjének időszakos ellenőrzésére, hanem a tünetegyüttes valamennyi feltételezett kóros elváltozására figyelnie kell, s azokat is korszerűen szükséges kezelnie. Ez a "holisztikus" betegvezetési szemlélet, mely a "teljes" beteg embert tekinti, feltétlenül célravezetőbb eljárás. Ilyenformán tehát a 2-es típusú diabéteszt nem helyes önálló kórformaként tekinteni, hanem egy szélesebb entitás egyik tagjaként kell kezelni.

Texasi kutatók néhány éve e szindrómát jéghegyhez hasonlították, ahol az egyes jéghegyi csúcsokat a vázolt anyagcsere-eltérések, hipertónia, gyorsult véralvadás, jellegzetes elhízás jelenti, míg a jéghegy mélyében a feltételezett IR/HI kettőse helyezkedne el (2. ábra). A tünetcsoport halmozott kockázati tényezőt jelent, elsősorban szívinfarktus és stroke irányába (13).

A 2-es típusú cukorbetegség alattomosan kialakuló kórkép. Mint a metabolikus szindróma egyik komponense gyakran később manifesztálódik, mint a tünetegyüttes egyéb "jéghegyi csúcsai". Így pl. a hasi elhízás, magas vérnyomás és zsíranyagcsere-zavar mellett kezdetben gyakran még nem észlelhető eltérés a szénhidrát-anyagcserében. A diabétesz egyértelmű kórisméje meghatározott számszerű vércukorértékekhez kapcsolódik, s fellépésének pontos idejét általában nem ismerjük.

Kimutatták, hogy amikor egy 2-es típusú cukorbeteget diagnosztizálunk, a betegség már átlagosan 5-6 éve jelen van. Ezt támasztják alá azon megfigyelések, hogy minden második "frissen" kórismézett betegben már kialakult valamilyen szövődmény. Így angol adatok szerint e betegek 20-25%-ának már valamilyen szintű retinopátiája van (2. táblázat). Magunk is észleltünk olyan betegeket, akik látásromlás miatt a szemorvost keresték fel, s a szemész derített fényt cukorbetegségükre (14). "Friss" 2-es típusú diabétesz tehát nem létezik, s ez a felismerés nagy felelősséget ró a kezelőorvosra.

Legújabban egy frissen felfedezett 16 kDalton súlyú fehérjének, a leptinnek tulajdonítanak meghatározó szerepet a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabétesz kialakulásában. Ezt az anyagot legnagyobb mennyiségben a fehér zsírszövet termeli és juttatja be a véráramba. A sokirányú állatkísérletek eredményei és a csekély számú humán megfigyelés alapján végleges vélemény még nem mondható e hormon jelentőségéről. Összekötő szerepe a zsírszövet és az agy között valószínű, de patogén jelentősége még nem bizonyított. Bizonyos egértörzsekben és zsigeri elhízásban szenvedő emberekben jelentősen emelkedett szérum leptin szintet mértek, de az agyfolyadékban a leptin koncentrációja kövér emberekben alacsonyabb, mint soványakban, jóllehet ha a leptin az agyfolyadékba jut, lesoványodást, étvágytalanságot okoz (ilyen irányú terápiás felhasználását is megkísérelték). Feltételezik, hogy a leptin receptoroknak bizonyos rezisztenciája áll fenn, az IR-hoz hasonlóan, és ez az oka annak, hogy a vérsavóban a leptin magas koncentrációban van jelen, mert nem tud a célsejtekhez kötődni. Az is lehetséges, hogy az agy védi magát a túlzott leptinbeáramlástól. Mindenesetre már használják az új terminust: "leptin-rezisztencia", az IR mintájára, sőt felmerült, hogy a 2-es típusú diabétesz molekulárbiológiai alapja nem IR, hanem inkább leptinrezisztencia lenne. Valódi jelentőségét még nem ismerjük (15) Legújabban amerikai kutatók előállítottak egy PEPTIB hormont a zsírszövetből, mely állítólag oka lenne az IR-nak. Ezt ideiglenesen "rezisztin"-nek nevezték el.

A 2-es típusú diabétesz megváltozott szemlélete jól tükröződik a nagy populációt felölelő különböző terápiás vizsgálatokban. Legutóbb az Egyesült Királyságban végeztek egy átlagosan több mint 10 évre terjedő tanulmányt (UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study). A vizsgálat célja az volt, hogy van-e különbség a szövődmények kialakulásában, súlyosságában a hagyományos, ill. az intenzív kezelési formák között.

Az újonnan felismert 2-es típusú betegeket (5102 fő) pontosan megtervezett terápiás protokol szerint csoportokba osztották, s különböző tablettás, vagy inzulin kezelési sémákat alkalmaztak. Kiderült, hogy intenzív kezeléssel (akár tablettával, akár inzulinnal érték el a kívánt szinteket) szignifikánsan jobb vércukorértékeket tudtak produkálni, mint hagyományos terápiával. Ez a normális vércukorértékeket megközelítő állapot a specifikus szövődmények fellépését jelentősen csökkentette, de a szívinfarktus okozta halálozást csak marginálisan (p=0,052) redukálta, míg a stroke kialakulását egyáltalán nem befolyásolta. Világossá vált tehát, hogy kizárólag normoglikémiával a 2-es típusú betegek szív- és érrendszeri morbiditását, mortalitását (makrovaszkuláris szövődmények) nem lehetett megnyugtatóan csökkenteni!

Ugyanakkor, ha a betegek vérnyomását is intenzíven csökkentették, akkor mind a specifikus (mikrovaszkuláris), mind pedig a makrovaszkuláris szövődmények szignifikánsan csökkentek, a stroke kialakulása pl. 44%-kal!

Nem vizsgálták, hogy a zsírértékek eredményes javítása milyen további jó hatást ért volna el, de a klinikusok egyetértenek abban, hogy a lipid tükör normalizálása makrovaszkuláris eltérések további redukcióját eredményezte volna (16).

Ezen eredmények a terápia oldaláról bizonyították, hogy a 2-es típusú diabétesz "messze több" (far more), mint kizárólag cukorbetegség. Idekívánkozik texasi kutatók azon véleménye, hogy a metabolikus szindróma egyes komponensei azonos talajból (common soil) nőnek ki. Vagyis, egyik "jéghegyi csúcs" sem fontosabb, mint a másik. Nem tartható szerintük az a klasszikus vélemény sem, hogy a makrovaszkuláris szövődmények a cukorbetegség másodlagos komplikációi. Hiszen - mondják - hogyan lehetséges, hogy a szövődmények gyakran megelőzik az alapbetegség manifesztálódását? Márpedig a hipertónia, a kóros lipid tükör stb. nemritkán korábban jelennek meg, mint a diabétesz (17).

A 2-es típusú cukorbetegség kezelése tehát holisztikus kell, hogy legyen: az orvosnak valamennyi kóros paramétert keresnie kell (testsúly, vérnyomás, vérzsírok, gyorsult véralvadás paraméterei stb.), s nem lehet kizárólag a vércukorértékre koncentrálni A 2-es típusú cukorbetegek kezelése tehát sokirányú, a velük való foglalkozás nagy szakértelmet, türelmet, jelentős időt igényel, nem beszélve a kiterjedt konziliárusi hálózat - szemorvos, ortopéd-sebész, nefrológus, dietetikus stb. - segítségéről.

A megváltozott szemlélet újabb lényeges eleme a cukorháztartás szélesebb körű ellenőrzése. Sokáig megelégedtünk a betegek kizárólag éhomi vércukorértékeinek ellenőrzésével. Sajnos hazánkban ma is sok rendelőben ez a gyakorlat. Néhány éve kiderült, hogy az étkezés utáni vércukorértékek ellenőrzésének sokkal nagyobb a prognosztikai jelentősége, mint az éhomiaké. Vizsgálták, vajon az éhezési avagy inkább az étkezést követő vércukorértékek korrelálnak inkább a későbbi szív infarktus kialakulásával, ennek mortalitásával? Legtöbb vizsgáló nagyobb hangsúlyt ad a posztprandiális (étkezést követő) vércukorértékek ellenőrzésének. Ha kizárólag éhomi értékeket vizsgálunk, ezek lehetnek közel normálisak, avagy csak mérsékelten emelkedettek, ugyanakkor az étkezést követő szintek extrém magasságot is elérhetnek. Tekintettel arra, hogy éhomi állapotban viszonylag rövid ideig vagyunk - alvás után, a reggeli elfogyasztásáig -, élettanibb a helyzet, ha a posztprandiális értékeket tekintjük irányadónak.

Több munkacsoport bizonyította, hogy a kóros cukortolerancia sokkal inkább tekinthető kockázati tényezőnek szívinfarktus irányába, mint az emelkedett éhomi vércukorszintek. Ezek az egyre gyarapodó számú epidemiológiai megfigyelési eredmények arra intik a gyakorló orvost, hogy a posztprandiális hiperglikémiát tekintse meghatározó rizikótényezőnek (18).

Nem feltétlenül igazít útba a vércukor átlagértékeire utaló HgBA1C, mely érték a vizsgálatot megelőző 6 hét vércukorértékeinek átlagára jellemző. (Ez a kb. 30 éve ismert, nagyon fontos paraméter egy vérfesték molekula fragment, amely minden emberben bizonyos százalékban jelen van. Tartósan magas vércukor miliő azonban ezt a frakciót megemeli. Normálisan 7%-ig elfogadható, e fölött magas ez a szint!) Sajnos, tekintve, hogy ez átlagértéket takar, a nagyon alacsony és nagyon magas vércukorértékek adhatnak megfelelő átlagot. Ezért kizárólag a HgBA1C szint monitorozása nem elegendő, emellett a rendszeres - étkezést követő - vércukorszinteket is mérni kell.

A magas vércukorszint hatására az erek (és idegek) szerkezete átrendeződik (remodeling) s a rugalmas érfali rostok egyre nagyobb számban adják át helyüket a merevebb, ún. kollagén rostoknak. Ez az átalakulás az erek merevebb voltát eredményezi, vagyis elősegíti az érelmeszesedést. A magas vércukorszint számos egyéb káros hatást is indukál, melyek összességükben részint a véralvadás mechanizmusát gyorsítják fel, vagyis megnövelik a trombóziskészséget, részint az inzulin sejt-proliferatív (burjánzó) hatása következtében a simaizom és endotél sejtek (kiserek belfelületét bélelő sejtek, melyeknek hormonhatásuk is van!) érlument szűkítő hatása miatt érszűkületet, ateroszklerózist okoznak. Némileg bonyolítja a helyzet megértését, hogy a HI hasonló hatású lehet. Nincs még eldöntve, hogy a hiperglikémia, avagy a HI inkább aterogén hatású? Feltehetően mindkét tényező káros, így a kezelésben mindkettőre figyelemmel kell lenni! Ahogyan egy kiváló ausztráliai diabetológus fogalmazott, kérdéses, hogy az inzulin "bűnös", "bűnsegédi bűnrészes" avagy csak "ártatlan kívülálló".

Az utóbbi évek kutatásai szerint a posztprandiális állapot nem szorítkozhat kizárólag a hiperglikémiára. Ilyenkor mindig jelen van a reaktív HI, továbbá étkezést követően a különböző zsírfrakciók szintje is megnő, sőt lebomlásuk a vérből is sokkal lassabb, mint egészséges anyagcsere esetén. Kimutatták, hogy étkezést követően a véralvadás is felgyorsul, ezek a hatások összességükben aterogének (19, 20).

E betegség eredményes kezelése ma elképzelhetetlen a betegek aktív együttműködése nélkül. Az első lépés a betegek oktatásában, hogy a beteg legyen tisztában betegsége sajátosságaival! Legyen otthon vércukormérő készüléke, vérnyomásmérője, ismerje a pontos étrendet, mérje rendszeresen testsúlyát, s persze járjon megfelelő időben ellenőrzésre!

A 2-es típusú cukorbetegek kezelésének vázlatos összefoglalását az alábbiakban kísérlem megadni:

• Rendszeres intenzív testmozgás, a beteg mindenkori állapotának messzemenő figyelembevételével. Az izommunka általában csökkenti a vércukorszintet, kedvezően hat a zsíranyagcsere paramétereire, s a vérnyomást is csökkenti. Ugyancsak jótékonyan hat a véralvadás folyamatára.

• Korszerű táplálkozás, mely kalória-zsírszegény, natív cukormentes étrendet jelent, bőséges rosttartalmú zöldfélékkel, nem túl sok állati eredetű fehérjével, melyből testsúly kg-kint naponta 1 gramm javasolt. Ülő foglalkozású normális testsúlyú férfi kb. 1600-1700, nő 1300-1500 kalóriát egyék.

• Dohányzás mellőzése (a dohányzás újabb vizsgálati eredmények alapján nemcsak direkt érszűkítő hatású, hanem IR-t is okoz!).

• Alkoholfogyasztás minimalizálása. Kalóriadús, s megzavarja a cukor metabolizmusát, mind hiper, mind hipoglikémiát okozhat.

• A vércukorszint normalizálását sokféle hatásmechanizmusú készítménnyel lehet elérni. 2-es típusú cukorbetegek esetében ez eleinte valamilyen tablettás készítmény. Túlsúlyos betegek esetében a mai felfogás szerint az első választandó készítmény a biguanid kémiai szerkezetet tartalmazó metformin. Ez a készítmény nem okoz kórosan alacsony vércukorszintet (hipoglikémia), ezért részint kevésbé veszélyes, nem eredményez súlytöbbletet. Hatása a cukrok késleltetett felszívódása a bélből, a glukoneogenezis (májban történő cukorképzés) gátlása, valamint kisebb mértékben a periféria cukorfelvételének fokozása. Tekintettel arra, hogy ez a szer nem eredményez HI-t, alkalmazása azért is javasolt, mert a magas endogén inzulinszint feltételezett-aterogén hatása így nem érvényesül.

• Hasonlóan alkalmazható ezen betegeknek első szerként a cukrok felszívódását enzimatikusan akadályozó acarboze (alfa-amyláze-gátló) is. Ez a szer sem okoz HI-t.

• A sulfanylureák évtizedekig a legtöbbet alkalmazott készítmények voltak. Több mint 40 éve vannak forgalomban, számos különböző gyógyszer ismert, de hatásuk lényege megegyezik, nevezetesen: fokozzák a saját inzulin kiáramlását a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből. Igen hatásos készítmények, de tekintettel HI-t okozó hatásukra, a hipoglikémia veszélye reális, továbbá a betegek meghízhatnak, ill. a HI esetleges aterogén hatásával is számolni lehet (bár ezt a UKPD tanulmány eredményei nem igazolták). A sulfanylureákból származtatott speciális újabb készítmény a glimepirid, mely tartós hatású, jóval kisebb endogén inzulin felszabadulást okoz, továbbá a szívre is kedvező hatása van.

Újabb orális készítmények is alkalmazásra kerülnek a közeljövőben:

Glinidek: több gyógyszergyár is hasonló készítményeket tervez piacra dobni hazánkban is. (Külföldön számos országban már javában alkalmaznak ilyen szereket!) Ezen készítmények tulajdonképpen szintén a sulfanylureákból származtathatóak, de jelentős változtatásokat hajtottak végre a molekulán, s ezeknek következtében farmakológiai hatásuk is megváltozott. Inzulinkiáramlást okoznak ugyan, de csak bevételük után rövid ideig, vagyis hipoglikémiát előidéző effektusuk nem jelentős. Ugyanakkor a hatás az étkezés idejére korlátozódik, tehát kizárólag csak az étkezésekhez kell e szereket bevenni. Ugyancsak jelentős e szereknek az inzulin kinetikáját befolyásoló hatása. Ismeretes, hogy étkezésre vagy intravénás cukor adására az inzulin két fázisban választódik el. Az első szekréciós fázis a vénás cukor adását követő 3-5 percen belül regisztrálható, míg a második hosszan elhúzódó, mintegy 60 percig tart. Cukorbetegség miatt az egyik első metabolikus károsodás az inzulin szekréció első fázisának elvesztése. Ezt a fiziológiás első gyors inzulin kiáramlást állítják vissza ezen készítmények.

Thiazolidinedionok. Ezen készítményekből ugyancsak több szer van külföldön forgalomban, nálunk is legalább két gyógyszer rövidesen piacra kerül. Hatásuk az előbbiektől jelentősen eltér, egy sejtmagban elhelyezkedő enzimcsoport aktiválásával hat, fő hatása az inzulin perifériás hatékonyságának növelése, vagyis csökkenti az ezen betegekben mindig jelen lévő IR-t, a cukor sejten belüli gyorsabb és tökéletesebb felhasználása útján. Ideális készítménycsoportnak tűnik, hiszen a jéghegy mélyének molekulárbiológiai rendellenességét állítja helyre.

Inzulinok. Noha a 2-es típusú cukorbetegek betegségük felismerésekor általában tablettás szerekkel kezelhetők, hiszen eleinte inkább inzulintúltermelés a jellemző, hosszabb-rövidebb idő után - a béta-sejtek kimerülésekor - inzulinkezelésre szorulhatnak. Ha a cukoranyagcsere már nem tartható ideális állapotban orális szerekkel, akkor inzulinkezelésre kényszerülünk, melynek számos variációja ismeretes. Korszerű felfogás szerint a normoglikémia fenntartása érdekében nem szabad késlekedni az inzulinkezelés bevezetésével. Sajnos hazai tapasztalatok arra utalnak, hogy a tablettás kezelést túlzottan hosszú ideig tartják fenn, elsősorban a betegek ellenkezése, kényelmi okok miatt. Megfelelő betegoktatással, kellő motivációval ez az akadály elhárítható!

Hazánkban gyakorlatilag kizárólag humán-inzulinok vannak forgalomban. Ezek géntechnológiai úton készülnek, szerkezetük azonos az emberi inzulinokéval. Míg 1-es típusban általában a főétkezések előtt adunk gyors hatású készítményt, s naponta egyszer (este), vagy kétszer (reggel és este) elhúzódó, ún. bázis inzulint, addig 2-es típusban gyakran megelégszünk reggel-este adott gyors és elhúzódó hatású inzulin kombinációjával. Ezek fix keverék formájában is rendelkezésre állnak, ahol a gyors és elhúzódó hatású inzulinok aránya kötött, pl. 30 rész gyors, 70 rész elhúzódó hatású inzulin. A mindenkori cukorháztartás igényei szerint ennek a betegcsoportnak is adható azonban a napi 4-5-ször inzulin, mint 1-es típusban. A legalább négyszeri inzulinadást, ha rendszeres vércukor-önellenőrzéssel és kontroll vizsgálattal kombinálják, intenzív krónikus inzulin kezelésnek nevezik (ICT).

Elsősorban 1-es típusban az inzulint folyamatosan is bejuttathatjuk a szervezetbe, ún. inzulin adagoló pumpa segítségével. Ilyenkor állandó bazális inzulináramlás mellett a beteg étkezések előtt manuálisan felgyorsítja az inzulinbeáramlást a kívánt mértékre.

Legújabban ún. inzulin analógokat is alkalmaznak hazánkban is. Az inzulin szerkezetén történő kisebb változtatásokkal a molekula biológiai hatását is megváltoztatják. Így egyik, hazánkban is alkalmazott analóg készítményen két aminosavat kicseréltek, s ez a kis változtatás azt eredményezte, hogy az inzulin a beadás után 5 perccel már a keringésbe kerül, míg a hagyományos gyors hatású készítmények esetében kb. 30 percet kell várni, hogy a szer felszívódjék a véráramba. (Ismeretes, hogy az inzulin molekula hexamer kristályok formájában kerül alkalmazásra. Ugyanakkor a felszívódás csak monomer formában valósulhat meg. A hexamer formából monomerré történő lebomlás vesz kb. 30 percet igénybe. Az inzulin analóg azonban már eleve dimer, ill. monomer formában kerül forgalomba.) Az analógokat eleinte kizárólag 1-es típusú betegeknek javasolták, újabban azonban jó tapasztalatok vannak alkalmazásuk során 2-es típusú cukorbetegek között is.

A hipertónia kezelése

A magas vérnyomás kezelése általában megegyezik a nem cukorbetegek antihipertenzív kezelésével. Fontos kívánalom, hogy a választandó szer(ek) hatásosak, ugyanakkor lehetőleg mellékhatásmentesek legyenek, ne befolyásolják hátrányosan a cukor- és zsíranyagcserét és a beteg jól tolerálja őket. 2-es típusú cukorbajban előny, ha a készítmény az IR-t mérsékli, vagy legalábbis nem növeli.

Kiemelendő, hogy a cukorbetegeknek mai felfogás szerint elsőként adandó szerek az ún. ACE-gátló készítmények (angiotensin-converting-enzym inhibitorok). A vesékben termelődik egy előanyag (angiotenzinogén), mely bizonyos enzim(ek) hatására intenzív vérnyomásemelő effektusú (angiotenzin) lesz. Ezt az átalakulást gátolják ezek a gyógyszerek. Antihipertenzív hatásuk mellett ún. specifikus "vesevédő" (nefroprotektív) effektus is jellemzi őket, ezért diabéteszes magas vérnyomásban elsőként javasolható szerek. Számos ilyen készítmény van hazánkban is forgalomban.

Sok egyéb hatásos szer is forgalomban van, általános a vélemény, hogy ha a monoterápia nem eléggé sikeres, akkor különböző támadáspontú egyéb készítményeket is alkalmazni kell megfelelő kombinációban, természetesen figyelemmel az esetleges nem kívánt mellékhatásokra. Ugyancsak csökkenteni kell az emelkedett vérzsírokat is, erre két hatásos vegyületcsoport áll rendelkezésre, adekvát étrend mellett:

A statinok elsősorban a koleszterin szintet csökkentik, míg a fibrátok az emelkedett semleges vérzsírokat redukálják Megemlítendő, hogy 2-es típusú diabéteszben inkább a triglicerid érték kóros növekedése a jellemző. Egyre szélesebb körben alkalmaznak bizonyos véralvadást gátló szereket is a trombózis készség csökkentése miatt. Ilyen pl. az aszpirin, melynek bélben oldódó formája kevésbé okoz gyomorra lokalizálódó kellemetlen mellékhatásokat.

Az utóbbi években egyre gyakrabban észlelik gyermekek, elsősorban serdülők között a 2-es típusú cukorbetegség vagy annak előállapota, a kóros cukortolerancia megjelenését. Régebben ilyen észlelések ritkaságszámba mentek, ma az Egyesült Államokban már ennek a kórformának serdülők közötti rohamos szaporodásáról beszélnek. Genetikai tényezők mellett ennek kiváltásában elsősorban az elhízás elterjedése játszik szerepet. Hazánkban a Semmelweis Egyetem Általános Orvosi Karának I. sz. Gyermekklinikáján is több ilyen gyerekről számoltak be (22). Ismeretes, hogy a 2-es típusú cukorbetegségnek hosszú élettörténete van, úgy gondolják, hogy finom anyagcsere- és vaszkuláris változások már nagyon korán megkezdődnek. E tény ismeretének fontos szerepe lehet a megelőzésben!

Prevenció

Minden eredményes gyógyításnál messze sikeresebb a hatásos megelőzés. Ehhez persze szükséges lenne a veszélyeztetett egyének mielőbb (akár már gyermekkorban!) történő kiemelése. A célzott szűrésre alkalmas egyének elsősorban olyan családok tagjaiból kerülnek ki, ahol a 2-es típusú cukorbetegség halmozottan fordul elő. Ugyancsak veszélyeztetettek a zsigeri elhízás jellegzetességeit mutatók, a zsíranyagcsere-zavarban szenvedők, sőt, újabban a hipertóniás egyéneket is ide sorolják.

Megfelelő vizsgálatokkal - pl. vércukor-meghatározás (szükség esetén étkezést követően, vagy cukorterhelés során), esetleg az endogén inzulin szint mérésével stb. - korán ki lehet emelni a szénhidrát anyagcsere zavarban szenvedőket. Keresni kell a metabolikus szindróma egyéb jeleit is, hiszen a leírtak értelmében a 2-es típusú cukorbaj nem önálló betegség. Nehezebb feladat a kiemeltek rendszeres gondozása, kezelése, hiszen ezen egyéneknek általában nincs betegségtudata, szubjektív tüneteik általában hiányzanak. Ezen a téren az egészségügyi szakszemélyzeten kívül a társadalomnak is sokat kellene tennie, hogy a még reverzibilis károsodásokat időben megelőzhessük. Tapasztalataink is arra mutatnak, hogy ezt a betegcsoportot nem könnyű meggyőzni veszélyes állapotukról (23). Ismerve hazánk nagyon rossz mutatóit a szív- és érrendszeri morbiditás, mortalitás terén, nagy szükség lenne átfogó, jól megtervezett megelőző és célzott, szűrő jellegű vizsgálatokra, mert csak így remélhető a hazai magas szív- és érrendszeri mortalitás visszaszorítása.

JEGYZET

1. Grósz A, Halmos T, Pánczél P, Winkler G és Kautzky L: A lassan kialakuló inzulin-dependens diabetes mellitus klinikuma. Orvosi Hetilap 1993. 134:1631-1635.
A klasszikus tünetekkel (heves szomjúság, sok vizelés, kiszáradás, gyengeség) járó 1-es típusnak újonnan felismert alcsoportja a fokozatosan kialakuló, de autoimmun diabétesz. Éppen tünetszegény, esetleg tünetmentes volta miatt gyakori a diagnosztikus tévedés, s ezen betegeket tablettás készítményekkel kezelik. Ez a betegeknek káros, mert hamarabb kimerül saját inzulin tartalékjuk, ami betegségüket labilissá teszi, s késői szövődményeik hamarabb és súlyosabban alakulnak ki. Különösen nehéz az elkülönítés a 2-es típusú cukorbetegek azon kisebb csoportjától, ahol a betegek normális testsúlyúak, s diabéteszükre inkább az inzulinszekréció zavara jellemző, kevésbé az inzulinrezisztencia. Pontos klasszifikációjuk ezért nem könnyű, a tapasztalat mellett jól felszerelt immunológiai laboratóriumra is szükség van.

2. Barnett AH, Eff C, Leslie RDG, Pyke DA: Diabetes in identical twins: a study of 200 pairs. Diabetologia 1981. 20:87-93.
A 2-es típusú cukorbajban csak egy nagyon szűk cukorbeteg populációban, a fiatalkorban megjelenő, de érettkori klinikai lefolyást mutató betegekben (MODY=maturity-type diabetes in the young) sikerült bizonyos enzimek működés-zavarának genetikus hátterét feltérképezni. E betegek óriási többségét kitevő klasszikus 2-es betegek genetikus hibái még nem ismeretesek.

3. Halmos T: Rizikótényezők szerepe. Mit lehet tenni a szív- és érrendszeri megbetegedések ijesztő elterjedése ellen? Magyar Tudomány 1997. 2:129-138.

4. Halmos T: Az elhízás epidémiája. Magyar Tudomány 1999. 7:839-847.

5. Neel JV: Diabetes mellitus. A thrifty genotype rendered detrimental by "progress"? Am. J. Hum. Genet. 1962. 14:353-362.

6. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:1595-1607.

7. Jarrett RJ. In defence of insulin - a critique of syndrome X. Lancet, 1992, 340:469-470.

8. Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, et al.: Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetes Care 1996, 39:1345-1350.

9. Barker DJP, Hales CN, Fall CHD, et al.: Type 2 (NIDDM) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidemia (syndrome x)-relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1992. 35:62-65

10. Halmos T: A metabolikus szindróma legújabb vonatkozásai. LAM 1998. 8(2) 84-95.

11. Suba I, Halmos T, Kautzky L: Az egyes vizsgálati parameterek értéke a metabolikus X-szindróma diagnózisában és felkutatásában. Orvosi Hetilap 1997, 138:2407-2411.

12. Eriksson J, Taimela S, Koivisto VA: Exercise and the metabolic syndrome. Diabetologia 1997. 40:125-135

13. DeFronzo R, Ferrannini E: Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991. 14:173-194.

14. Deák Gy, Halmos T.: Súlyos retinopathiát előidéző enyhe cukorbetegség. Szemészet 1983. 120:88-93.

15. Burguera B, Couce ME, Lloyd RV: Leptin receptor and the brain: a tale of body weight regulation. Current Opinion in endocrinology and diabetes 2000. 7:225-235.

16. UK. Prospective Diabétesz Study Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33), Lancet 1998. 352:837-853.

17. Stern MP: Diabetes and cardiovascular disease-the "common soil" hypothesis. Diabetes 1995. 44:369-374.

18. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, et al.: Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999. 22:920-924.

19. Halmos T: A 2-es típusú diabetes (NIDDM) korszerű szemlélete. Orvosi Hetilap 1995. 136:1147-1156.

20. Haller H: The clinical importance of postprandial glucose. Diab. Res. Clin. Pract. 1998. 40 (Suppl.) S43-49.

21. Halmos T, Jermendy Gy: Metabolikus X-szindróma az ezredfordulón (elméleti vonatkozások és gyakorlati teendők). Orvosi Hetilap 2000. 141:2701-2716.

22. Körner A, Madácsy L, Tulassay T: Increasing prevalence of type 2 diabetes mellitus in childhood and adolescence in Hungary. Diabetes Res. and Clin. Practice Abstract Book 2000. Vol 50 (Suppl 1) S206.

23. Halmos T, Suba I, Kautzky L: Follow-up results in an outpatient clinic according to the patient's compliance in metabolic syndrome (success and fiasco). Diab. Res and Clin. Practice Abstract Book 2000, Vol 50 (Suppl 1) S111.


<-- Vissza az 2001/3. szám tartalomjegyzékére