2000/11.

Az örökletes információ eredete

Szathmáry Eörs


Miközben a bioinformatika öles léptekkel halad előre a ma élő szervezetek genetikai információjának feltérképezésében, egyre világosabb képünk alakul ki a genetikai információ eredetéről. A legkorábbi evolúciós egységek kismolekulájú replikátorok lehettek. A moduláris, DNS-szerű replikátorok megjelenése csak hosszabb evolúció eredménye lehetett. Alighanem létezett egy RNS-világ, amikor a ribonukleinsavak nemcsak gének, hanem enzimek is voltak egyben. E feltételezést megerősítette az enzimatikus RNS-ek (ribozimek) mesterséges szelekciója. A fehérjék felé való elmozdulás a hatékonyabb enzimes funkcióra való szelekciónak volt köszönhető: az aminosavak valószínűleg a ribozimeket kiegészítő koenzimekként léptek be az anyagcserébe. Eközben a genetikai kód is kialakulhatott anélkül, hogy egyúttal a fehérjeszintézis eredetének nehéz problémáját is meg kellett volna oldani. A már kialakult genetikai kód azonban nagyban megkönnyíthette a transzláció evolúciós eredetét. E gondolatok a mai technikákkal kísérletileg tesztelhetők.


Az örökletes információ természete: mechanizmus és evolúció

Századunk a genetikai információ felderítésének jegyében telt el: az elején de Vries, Correns és Tschermak újra felfedezik a Mendel-törvényeket, 1953-ban Watson és Crick a Nature hasábjain publikálja a DNS térszerkezeti modelljét, mára pedig több mint húszféle organizmus genomjának teljes szekvenciáját ismerjük. Az új évezred a bioinformatika minden képzeletet felülmúló szárnyalását hozza majd. E diszciplínában a genetikai információval foglalkozó molekuláris biológia és az elektronikus információt kezelő számítógépes informatika lépett frigyre. A bioinformatika a genetikai információ közismert módját: a DNS-ben kódolt szekvenciát veszi alapul; minden további ismeretet innen igyekszik kikövetkeztetni. A molekuláris biológia diadala nem az egyetlen példája a génekben hordozott információ felderítésével kapcsolatos forradalomnak.

Az evolúcióbiológiában három kutató: George Williams, Bill Hamilton és John Maynard Smith voltak azok, akik a génközpontú nézőpont hasznossága mellett érveltek, s ezt úttörő munkáikban hatékonyan alkalmazták is. Eredményeiket Richard Dawkins (1986) népszerűsítette és fejlesztette tovább - szinte akarata ellenére - a filozófia irányába. A nemrég - fájdalmasan korán - elhunyt Hamilton dolgozta ki a rokonszelekció elméletét, mely a társas életformák egyik hatékony magyarázata. Hogyan lehetséges, hogy az államalkotó rovarok kolóniáiban annyi a terméketlen dolgozó? E kérdés már Darwin fejébe is szöget ütött. Nyilvánvaló ugyanis, hogy a terméketlen kasztok egyedei saját terméketlenségüket nem képesek utódaiknak átadni, vagyis az ilyen egyedek rátermettsége - utódok hiányában - éppen nulla.

Akkor mégis hogyan magyarázhatjuk a rovarkolóniák eredetét? Darwin tudta, hogy ha ezt a kérdést nem sikerül megnyugtatóan tisztázni, akkor a természetes szelekción alapuló evolúció elmélete megbukik. Saját mentő ötlete az volt, hogy ebben az esetben talán nem az egyed, hanem a család a szelekció egysége. Mint annyiszor, e sejtése is lényegében igaznak bizonyult. Már Haldane-nak, a populációgenetika kidolgozójának egy odavetett megjegyzése utal a mélyebb összefüggésre: "Szívesen feláldozom az életem két bátyámért, vagy tíz unokatestvéremért". (Elég lett volna nyolc is - Haldane túl okos volt az ilyesmiben, semhogy ezt ne sütötte volna ki -, de valószínűleg még nyerni is akart az "üzleten".) 1964-ben végül is Hamilton alkotott részletes elméletet, amelyben az altruista egyedek terjedésének feltételét megszabta. Altruistának e kontextusban olyan egyedet nevezünk, aki saját rátermettségének csökkentése árán másokét segíti: az emlegetett dolgozó rovar nyilván ilyen.

A rokonszelekció elméletének szépsége, hogy igen kellemetlen populációgenetikai számolgatást tömörít egy elegáns formulába. Egy altruista változat akkor terjedhet el a populációban, ha b r > c, ahol c az altruista vesztesége és b a kedvezményezett egyed nyeresége (fitnesz egységekben mérve), r pedig a köztük levő genetikai rokonság foka (r értéke természetszerűleg 0 és 1 között változhat, míg b és c nemnegatív számok). Minél közelebbi a rokonság az altruista és a kedvezményezett között, annál nagyobb ár mellett is teljesül az egyenlőség. Ennek mélyebb oka az, hogy a közeli rokonok jó eséllyel valamely gén - esetünkben az altruizmust "okozó" gén - ugyanazon formáját (allélját) hordozzák, így az - a Hamilton- egyenlőtlenség szerint - el tud terjedni.

Ez volt az elmélet, mely Dawkinst a legerősebben befolyásolta, amikor az "önző gén" koncepcióját kidolgozta. Érvelése szerint a gének lényegében manipulálják az őket hordozó organizmusokat, és ha ezzel elérik, hogy az utódgenerációban egyéb génformák terhére elterjednek, akkor ez még akkor is sikeres lesz, ha közben az organizmusok populációját a kihalás fenyegeti. Egy gén tehát akkor is el tud terjedni, ha ez káros az őt hordozó organizmus számára. Mint tudjuk, ez nagyon is igaz. 1980-ban vezette be Orgel és Crick, illetve Doolittle és Sapienza az önző DNS fogalmát: ebbe a körbe tartoznak például a transzpozonok is. Ezek olyan ugráló gének, melyek magukat másolva tudnak a genomban elszaporodni. Ez gyakran kimutatható hátrányt (pl. terméketlenséget) okoz a hordozó szervezetben. Az említett molekuláris szakemberek figyelmét nem kerülte el a nyilvánvaló kapcsolat: nyíltan hivatkoztak Dawkins nagyhatású művére. E sokféle megközelítés vezetett - főleg Williams (1966) munkássága nyomán - az információs gén fogalmához. Eszerint van a fizikai gén (adott organizmus adott DNS-ének egy konkrét szakasza) és van a gén mint információ, ami nyilván elszakadhat pillanatnyi anyagi hordozójától: valójában ez az, ami a generációk sorozatán keresztül öröklődik. Ezt az elszakadás a bioinformatika korában drámai: a gének információját immár számítógépes lemezek és CD-k is hordozzák. Elannyira, hogy vehetjük az elektronikusan tárolt verziót, szintetizálhatjuk a neki megfelelő DNS-darabot, melyet aztán valamely élőlénybe beültethetünk, ahol alkalmasint ugyanazt a funkciót láthatja el, mint abban az organizmusban, ahonnan a szekvenciát meghatározták.

Azt, hogy az öröklődés valamiképp az információs műveletekkel kapcsolatos, már Weismann (1889) is tudta több mint száz évvel ezelőtt. Érvelése szerint a szerzett tulajdonságok öröklődése olyasféle csoda volna, mintha egy Angliában angolul feladott távirat Kínában kínaiul érkezne meg. Ma már sokkal világosabb képünk van a genetikai információ természetéről, amely az információ egyik fajtája. Miként a kibernetika atyja, Norbert Wiener megjegyezte, az információ az információ, nem pedig anyag vagy energia. Így igaz: e felismerés munkál Williams információs gén koncepciójának hátterében is.

Felmerül azonban a kérdés, hogy a biológiában mindig génekhez kötött-e az örökletes információ? Mielőtt rávágnánk az igent, gondolkozzunk el egy pillanatra. Könnyű ugyanis belátni, hogy a válasz rossz. A többsejtű szervezetek egyedfejlődése során a megtermékenyített petesejtből egy sok és sokféle sejtből álló bonyolult organizmus bontakozik ki. Valamikor a májsejtek is megjelennek, melyek további osztódás útján - ha minden jól megy - újabb májsejteket eredményeznek. Természetes lenne azt gondolni, hogy a májsejt és a fehérvérsejt között a DNS szekvenciája más, és ezért más a fenotípusuk - Weismann ilyesmit gondolt a differenciálódásról. Noha ez eset is előfordul, legtöbbször más történik. Ha nem a gének változnak meg, akkor mi? A gének ki- és bekapcsoltsági állapota! S ez az állapot - mint láttuk - öröklődik. Nem úszhatjuk meg a következtetést, hogy bennünk egy kettős öröklődési rendszer működik. A másodlagos öröklődést epigenetikai öröklődésnek nevezik, s nélküle mi sem lennénk itt (Maynard Smith, 1990; Maynard Smith & Szathmáry, 1997).

Van azonban még többféle, a gének alatt és fölött (szerveződési értelemben), illetve előtt és után (evolúciós értelemben) ható öröklődési rendszer is. E tanulmány nyilván nem tekintheti át mindegyiket; inkább csak impresszionista képet festhet e változatos táj néhány szegletéről.

A legkorábbi evolúciós egységek

A gének túl bonyolultak ahhoz, hogy valami ősleves-féléből csak úgy keletkezhettek volna. Még az RNS-sel is ez a helyzet, sajnos. Létezhettek-e evolúciós egységek a nukleinsavak megjelenése előtt? Ehhez azt kell tudnunk, mi is egy evolúciós egység. Maynard Smith (1990) szerint az egységektől megköveteljük, hogy szaporodjanak, bizonyos tulajdonságaik öröklődjenek és legyen öröklődő változékonyság is. Feltétel továbbá, hogy az örökletes különbségek befolyásolják az egységek rátermettségét (az utódok várható számát). Amennyiben az egységek ezt mind tudják, az általuk alkotott populációban természetes szelekción keresztüli evolúció indulhat meg.

Az evolúció feltételeinek fenti megfogalmazása legalább két szempontból figyelemre méltó. Először is vegyük észre, hogy nem specifikálja tovább az egységek természetét: még csak az sem kell, hogy élők legyenek. Ez talán meghökkentő, de gondoljunk csak a vírusokra vagy a kémcsőben replikálódó RNS-molekulákra: ezek nem élnek, de kísérletekkel igazolhatóan képesek a darwini evolúcióra. Másodszor, a leírás pimaszul egyszerű, szinte primitív. Valójában egy algoritmus is kiolvasható belőle: "végy sok egységet, melyek ... stb." (Dennett, 1999). Sokakat feldühít, hogy egy ilyen primitív algoritmus ilyen teljesítőképes. Ez néhány más természettudományos konstrukcióra is igaz, például a kvantummechanikára és a relativitáselméletre, de ezeket egyrészt már megszoktuk, másrészt a "lelki" érintettségünk mégiscsak kisebb, mivelhogy egyikük sem foglalkozik azzal, hogy miként alakult ki az emberiség - hogy csak egy példát említsünk.

Visszatérve az eredeti kérdésre, mik lehettek - úgy 3,8 milliárd évvel ezelőtt - az első evolúciós egységek? A szaporodás legegyszerűbb formája a replikáció, amikor egy A molekula kémiai reakciói egy másik A molekulát eredményeznek. Miként Orgel (1992) találóan megjegyezte, a replikáció kémiai szempontból autokatalízisre épül, míg az autokatalízis - valamiféle értelemben - mindig replikációt eredményez. Katalízisről itt azért beszélünk, mert az A molekula visszaalakul, autokatalízisről pedig azért, mert a reakciótermékek között egy fölös A molekulát találunk. Ilyen autokatalitikus rendszereket a szervetlen és a szerves kémia is ismer. A közti anyagcserében a kismolekulák szintjén ilyen a reduktív citromsavciklus és a Calvin-ciklus is. Előbbi bizonyos baktériumokban, utóbbi főleg a növényekben az autotróf szénasszimiláció központi folyamata. Azonban ezek a ciklusok nem szolgálhatnak az élet keletkezéséhez közvetlen megoldásul, mert a reakciólépéseiket enzimek katalizálják, márpedig az enzimek maguk is egy hosszú evolúció termékei. Ismerünk-e prebiológiai jelentőségű nem-enzimes autokatalitikus ciklusokat? Egyelőre csupán egyet, az ún. formóz reakciót. Itt tulajdonképpen egy bonyolult reakcióhálózatról van szó, melyben autokatalízissel cukrok keletkeznek. A központi folyamat a glikolaldehid molekula replikációja, mely két formaldehid molekula beépítésével két molekula glikolaldehiddé alakul át. E reakció prebiotikus jelentőségéről megoszlanak a vélemények - az én véleményem szerint igenis lehetett szerepe a cukrok abiogén keletkezésében.

A replikáció azonban nem elég: Orgel (1992) szerint információs replikációt keresünk, ami a biológus számára az öröklődést jelenti, melynek során A típusú egységekből újabb A típusú, B típusú egységekből újabb B típusú egységek keletkeznek. Ilyenre a kismolekulájú autokatalitikus ciklusok világában még nem ismerünk példát, noha Günter Wächtershäuser (1992) szerint valószínűleg léteztek. Ő a reduktív citromsav ciklus egy archaikus változatára utal mint ősi metabolikus replikátorra. Nem tudjuk, hogy igaza van-e, de a kérdés empirikusan eldönthető.

Abban az esetben is, ha az öröklődéssel bíró kismolekulájú ciklusok a realitások világába tartoznak, észre kell vennünk, hogy az öröklődési potenciáljuk korlátozott. Ezen azt értjük, hogy a lehetséges típusok száma kisebb, mint a realisztikus rendszerek mérete. Ha például mólnyi mennyiségű (6.1023 darab) molekulánk van, akkor a lehetséges változatok számának ezt meg kellene haladnia. A kismolekulájú ciklusok esetében ez kizárt. Az ilyen korlátozott öröklődésű rendszerekben az evolúció is korlátozott, amennyiben véges idő alatt véget érhet.

A kiutat a korlátlan öröklődésű rendszerek megjelenése biztosította. A mai gének is ezek közé tartoznak. Esetükben a lehetséges típusok (itt: szekvenciák) száma jóval nagyobb, mint a realisztikus populációk mérete. Érdemes például megkérdezni, hogy egy húszféle aminosavból álló, százas tagszámú fehérje hányféle aminosav sorrenddel rendelkezhet. A válasz egyszerű: 20100 ( 10130. A belátható Univerzumban még protonból sincsen ennyi. A korlátlan öröklődést másfelől is megvilágíthatjuk, ha segítségül hívjuk a Maynard Smith (1970) által bevezetett szekvenciateret. Ez egy diszkrét, sokdimenziós tér, ahol minden egyes pont egy szekvenciát jelöl, s minden szekvencia közvetlen szomszédjai a tőle egy aminosavban különböző szekvenciák. Természetesen egy ilyen teret nukleotid szekvenciákra is definiálhatunk. Képzeljünk egy olyan nukleinsav-teret, amely elég nagy ahhoz, hogy benne az összes földi szervezet genomja valahová elhelyezhető. Képzeljük el, hogy e tér kezdetben sötét, és minden egyes egyed szekvenciájának elhelyezésekor ott egy izzót meggyújtunk. Munkánk befejezésekor a tér még mindig jó közelítéssel sötét marad: ezért mondhatjuk, hogy a mai szervezetek öröklődése potenciálisan korlátlan. Az öröklődés mechanizmusa nem állít nyilvánvaló korlátokat az evolúció elé; ha vannak ilyenek, azokat máshol kell keresnünk (Szathmáry & Maynard Smith, 1995; Maynard Smith és Szathmáry, 1997; Szathmáry, 1995, 1999a).

Egy ma méltán divatos elképzelés szerint először a korlátozott öröklődésű ciklusok jelentek meg, melyekből - eredetileg parazitaként - a még mindig korlátozott öröklődésű, de már moduláris replikátorok is kifejlődtek. A DNS replikációja moduláris, mert négyféle nukleotid variált, ismételt beépítésével megoldható. Egy rövid DNS-darab azonban csak korlátozott öröklődéssel bírhat: ha a lánc n nukleotid hosszú, akkor 4n számú eltérő szekvencia lehetséges, ami n = 40 esetében még csupán 1024.

Mint fentebb már említettem, az RNS vagy a DNS túl bonyolult ahhoz, hogy a moduláris replikáció velük kezdődhetett volna. Jelenleg nem tudjuk, mik lehettek az első ilyen replikátorok. Azt azonban tudjuk, hogy elvi akadálya ilyen replikátorok létezésének nincsen. Günter von Kiedrowski volt az első, aki 1986-ban kimutatta, hogy egy hattagú, DNS-hez igen hasonlító molekula az őt felépítő két háromtagú töredék oldatában spontán (vagyis enzim nélkül) replikációra képes. Azóta már sok hasonló molekulát sikerült találni, noha közvetlen prebiológiai plauzibilitása egyiknek sincsen.

Összetett anyagcsere az RNS-világban

Bárhogy is történt, az evolúció valahogy eljutott az RNS molekulák megjelenéséig. Kezdetét vette az RNS-világ. E kifejezés Walter Gilberttől (1986) származik, s eredetileg egy egymást másolgató RNS-populáció korszakát jelentette. Ma úgy gondoljuk, hogy az RNS-világban bonyolult anyagcseréjű, de RNS alapú sejtek éltek (Benner et al. 1989). Mi ennek az alapja?

Az élet keletkezésének kutatását hosszú ideig szinte reménytelen helyzetbe hozta a prebiológiai tyúk-tojás probléma: mi volt előbb, nukleinsav vagy fehérje? A nukleinsavak jó gének, a fehérjék jó enzimek, s köztük a genetikai kód az összekötő kapocs. A fehérjeszintézisben fordítódik le a gének nukleotid sorrendje a fehérjék aminosav sorrendjére. A gének replikációját az enzimek biztosítják. Gén nélkül nincs enzim, enzim nélkül nincs gén. Ezt ma is így gondoljuk, de a probléma már korántsem olyan félelmetes, mint egykoron. Az ok az, hogy mindkét funkciót elláthatta az RNS.

Ezt a lehetőséget ötlet szintjén egymástól függetlenül vetette fel Woese, Crick és Orgel 1967-ben, illetve 1968-ban, s aztán a tetszhalál állapotába jutott, amíg 1981-ben fel nem fedezték, hogy a mai szervezetekben is van enzimatikus aktivitású RNS. Tény viszont, hogy szinte az összes mai élőlényből izolált RNS más RNS-ek katalitikus átalakítását végzi: ez inkább a Gilbert-féle korlátozott RNS-világ képét sugallná. A nagy kérdés az, hogy képes- e az RNS enzimatikus funkcióra általában. Ha nem, akkor ribozimekkel (enzimatikus RNS-ekkel) nem lehet egy valamirevaló anyagcserét működtetni. Hogyan lehetne ezt ellenőrizni?

Több mint tíz évvel ezelőtt vetettem fel annak a lehetőségét, hogy a ribozimek katalitikus kapacitását kémcsőben folytatott szelekciós kísérletekkel tesztelni lehetne (Szathmáry, 1989, 1990a). Az eljárás elve egyszerű, noha ismertetése egy kis kitérőt igényel. A módszer nagyban épít a katalitikus antitestek termeltetésének stratégiájára (Tramontano et al. 1986). Válasszunk ki egy általunk fontosnak tartott reakciót! Határozzuk meg az ún. átmeneti komplex szerkezetét! Ez azért fontos, mert Linus Pauling szerint az enzimek azáltal katalizálnak, hogy jól kötik az átmeneti komplexet és ezáltal csökkentik az aktiválási energiát. Szintetizáljunk egy, az átmeneti komplexhez minél inkább hasonlító, de stabilis molekulát! Termeltessünk monoklonális antitesteket e molekula ellen! Várakozásunk szerint egy olyan antitest, amelyik jól köti a stabilis analógot, jól fogja kötni az átmeneti komplexet, s végül katalizálni fogja az elején kiválasztott reakciót.

Ez az eljárás az immunrendszer inherens variációs-szelekciós mechanimusát használja ki, mégpedig sikerrel. Mára már sokféle katalitikus antitestet sikerült előállítani. Az RNS-ekre adaptált változatban az antitestet RNS-ek, a variációt az RNS-ek mutációi, és az immunszelekciót a stabilis átmeneti komplexet alkalmazó affinitás-kromatográfiás szelekció helyettesíti. A javaslat óta így is, meg másféle szelekcióval is sikerült sokféle ribozimet előállítani. Kiderült, hogy a ribozimek szén-szén kötések kialakulását is katalizálni tudják, és két kismolekulájú szubsztrát közti reakciót is fel tudnak gyorsítani. Mi több, a mai fehérjeszintézis folyamatában szerepet játszó összes reakciótípust is katalizálni tudják. Ez utóbbi eredmény azzal kombinálva, hogy a fehérjeszintézis központi reakcióját (az ún. peptidil-transzfert, ami a fehérjelánc specifikus növekedését biztosítja) ma is RNS katalizálja, jócskán megerősít minket abbéli hitünkben, hogy az evolúciós sorrend az RNS-világ --> RNS-fehérje világ volt, és nem fordítva (Benner et al. 1989). Ha így volt, miért tértek át a szervezetek a fehérjékre? A tömör válasz szerint azért, mert a fehérjék jobb enzimek, mint az RNS-ek. Ez általánosságban igaz is, hiszen az előbbiek húszféle, az utóbbiak csak négyféle építőkövet variálhatnak. Igen ám, de az evolúció nem előrelátó, hanem miópiás. Valami most csak akkor rögzül a természetes szelekció segítségével, ha most előnyös (azaz növeli a rátermettséget), nem pedig valamikor a távoli jövőben.

Érdekes módon két másféle útja is van annak, hogy a ribozimek katalitikus verzatilitása növekedjék. Az első a nukleotidféleségek számának a növelése, a másik a ribozim bizonyos nukleotidjainak utólagos (a replikációt vagy az átírást követő) kémiai módosítása. Lássuk ezeket sorjában! Steven Benner tíz évvel ezelőtt kimutatta, hogy lehet alternatív bázispárokat tervezni, mi több, szintetizálni is (Piccirilli et al. 1990). Az egyik ilyen bázispárt sikerült nukleinsavba beépíteni és az egész molekulát replikálni. Elvben a többi alternatív bázispárt is szintetizálni lehet. Ezek mind azáltal lehetséges kémiai formák, mert a köztük lévő hidrogénkötéseket kialakító H-akceptor és H-donor csoportokat pozíciójuk szerint variálni lehet.

Ez tehát egy lehetséges módja lenne jobb enzimaktivitású RNS-szerű anyagok előállításának. Leslie Orgel (1990) szerint ma azért találunk mindössze négyféle bázist, mert vagy az evolúció soha nem próbálkozott többel, vagy pedig valamiért a négyféle bázis elegendő volt. Tegyük fel, hogy a második eset az igaz. Mi állhatott a négyféle nukleotiddal való "megelégedés" hátterében, ha - mint láttuk - a hatékonyabb enzimaktivitásra való szelekció a bázisféleségek számának növekedését vonta volna maga után? Hipotézisem szerint az RNS-világban a négyféle bázis evolúciós optimum volt, a mai állapot ennek befagyott emléke (Szathmáry, 1991, 1992). Észrevettem ugyanis, hogy a bázisféleségek számának növelésével a molekulák várható replikációs hűsége csökken. Ez azért van így, mert minél többféle bázispárt alkalmazunk, annál inkább hasonlítanak egymásra, következésképp egyre könnyebb összetéveszteni őket a replikáció során. Amint Manfred Eigen 1971-ben kimutatta, efféle rendszerekben a rátermettség a replikációs hűség és a bruttó szaporodási ráta szorzata: esetünkben ez a bázisféleségek számának (a genetikai ABC méretének) függvényében valahol maximumot mutat: a DNS ma is ennek emlékét őrzi.

Az RNS-ek katalitikus hatékonyságát szintézis után is növelni lehet, egyes bázisok utólagos kémiai módosításával. Az utóbbi folyamatra ma is kiváló példa a transzfer-RNS-ek utólagos módosítása. Van azonban egy bökkenő: az így módosított RNS nem replikálható, a neki megfelelő új példányt megint csak módosítani kell. Az ilyen módosítást specifikus enzimek végzik: gyakran egyazon transzfer-RNS molekulán (e molekula központi szerepet tölt be a fehérjeszintézisben) többféle módosító enzim is dolgozik. Mutatis mutandis ez az RNS-világban ribozimot módosító ribozimeket jelentene. Megmutatható, hogy "drágább lenne a leves, mint a hús": ez a katalitikus hatékonyság növelésének igen pazarló módja lenne. Ennek ellenére az evolúció ebbe az irányba is elmehetett volna, ha nem lett volna könnyebb megoldás. Szerintem volt.

Út a fehérjékhez: a genetikai kód eredete

A ma létező fehérje enzimek is igen gyakran használnak koenzimeket: olyan közepes nagyságú molekulákat, melyek szintén katalitikusan vesznek részt a sejtanyagcsere reakcióiban (talán az ATP és a vitaminok a legismertebbek). Nincs semmi elvi akadálya annak, hogy koenzimeket az RNS-világ ribozimei is hasznosíthatták. Kézenfekvő, hogy ezek közé a fehérjéket felépítő húszféle aminosavat is beépíthette az evolúció. Rendkívüli jelentőséggel bír ezen elmélet szempontjából, hogy egy mesterségesen szelektált nukleinsav enzim hatékonyságát a hisztidin aminosav több nagyságrenddel növelte (Roth és Breaker, 1998)!

Valójában a szóban forgó elmélet a genetikai kód eredetének egy újfajta megközelítése (Szathmáry, 1990b, 1993, 1999b). Eszerint az aminosavak bizonyos oligonukleotid láncokhoz kacsolódva váltak koenzimmé. Ez azért alakult így, mert a ribozimek számára egy nukleinsav darab (bázispárosodáson keresztüli) felismerése lényegesen egyszerűbb feladat, mint egy aminosavé. Ahelyett, hogy minden, az anyagcserében aminosav koenzimet használó ribozimnek specifikus kötőhellyel kellett volna rendelkeznie a megfelelő aminosav felismeréséhez, megelégedhettek egy olyan kisebb és egyszerűbb kötőhellyel, amivel az oligonukleotid "fogantyút" felismerték. (Némileg hasonló fogantyúk a ma használt koenzimekben is vannak.) Ahhoz, hogy a rendszer megbízhatóan működhessen, elegendő volt, hogy létezzen annyiféle, a fogantyút a megfelelő aminosavval összekapcsoló specifikus ribozim, ahányféle aminosavat a sejt éppen akkor hasznosított. Egyazon aminosav-féleség többféle fogantyúhoz is kapcsolódhatott, egyazon fogantyúféleség azonban csak egyféle aminosavhoz volt kapcsolható. Ez a mai genetikai kód degeneráltságának és egyértelműségének direkt előrevetítése.

A fent röviden kifejtett "kódoló koenzim fogantyú" (KKF) hipotézis szerint a fogantyú a mai tRNS őse, a fogantyút az aminosavval összekapcsoló ribozimek viszont a mai fehérjetermészetű aminoacil-tRNS-szintetázok analógjai. Evolúciós szempontból egy tipikus preadaptációs elmélettel állunk szemben. A preadaptáció azt jelenti, hogy egy - valamilyen funkcióra szelektálódott - biológiai struktúra valamilyen egyéb funkció kezdetleges ellátására is alkalmasnak bizonyult. A dinoszauroszok tollai eredetileg nem a repülést szolgálták, hanem melegen tartották az állatokat. Később egyes tollakat az evolúció a repülés munkájába fogott be.

A KKF hipotézis szerint a genetikai kód eredetileg nem a fehérjeszintézist, hanem a ribozimeknek aminosav koenzimekkel való ellátását szolgálta. Később ugyanez a rendszer az aminosavak kódolt összekapcsolásában (a transzlációban) már úgyszólván készen hasznosulhatott. Ebbe az irányba az első lépéseket az jelenthette, amikor egy ribozim szomszédos helyein két molekula aminosavat kötött a fogantyúkon keresztül. Később, mutációs lépéseken keresztül a szomszédos aminosavak a fogantyúkról leválva peptidlánncá kezdtek alakulni. A sejtek egyre többféle fehérjét és egyre kevesebb ribozimet működtettek: kialakult az RNS-fehérje világ.

Vegyük észre, hogy ebben az elméletben a funkció végig megőrződik abban az értelemben, hogy az aminosavak szelektált funkciója mindig katalitikus. Csak a felhasználó apparátus alakult át jelentős mértékben. Kifejezett előnye a KKF hipotézisnek, hogy nem két nehéz problémát (a genetikai kódot és a fehérjeszintézist) akar megoldani egyszerre. A korábbi elképzelések elsöprő többsége ugyanis ezen vérzett el. Egy másik figyelemre méltó sajátsága az elméletnek, hogy kísérletileg (elsősorban megfelelő ribozimek in vitro szelekciója útján) tesztelhető.

A korai genom evolúciós stabilitása

Végezetül még egy fontos evolúciódinamikai problémát kell megtárgyalnunk. Az ősi sejtekben a ribozimek nem csatolt géneknek is tekinthetők. Mivel várhatóan mindegyiknek más volt a térszerkezete, így a replikációjuk sebessége is nagy valószínűséggel eltérő volt. Manfred Eigen (1971) felismerése szerint az ilyen szegmentált genomban gének egymással versengenének, mígnem a leggyorsabban szaporodó változat kiszorítaná az összes többit, ami a rendszer egészének a halálát jelentené.

Demeter Lászlóval közösen kimutattuk, hogy Eigen érvelése csak homogén, jól kevert oldatban állja meg a helyét (Szathmáry és Demeter, 1987). Mihelyt a populációszerkezet dinamikailag érvényre jut, a szelekció végeredménye döntően más lehet. Ezt az eredményt a sztochasztikus korrektor modellből lehet leszűrni, amely az evolúció egy nagy átmenetét fogja meg: hogyan lesz szabad replikátorokból ezek együttműködő egysége? A modellben továbbra is igaz, hogy a gének egymással versenyeznek, de a sejtek is versengenek egymással! Amikor a protosejtek osztódnak, a gének az utódokba véletlenszerűen kerülnek be, vagyis a sejtenkénti számukban variáció mutatkozik, melyen a protosejtek közötti szelekció hatni tud. Hiába romlik tehát - tendencia jelleggel - minden sejt belső összetétele, a sejt szintű szelekció megakadályozza a végső összeomlást. Az evolúció egyéb nagy lépéseiben is vissza- visszatérő motívum, hogy eredetileg függetlenül replikálódó entitásokból egy magasabb szintű evolúciós egység alakult ki, amennyiben az alacsonyabb szinten folyó evolúciót korlátozni lehetett (Maynard Smith és Szathmáry, 1997, 2000). A sejtek esetében az ebbe az irányba mutató következő lépés a kromoszómák eredete lehetett. A sejtek szempontjából hasznos, ha a gének közötti kompetíció azok összekapcsolásával erősen csökken. Viszont a gén szemszögéből is hasznos a kapcsolat: ha A gén bekerül valamelyik utódsejtbe, akkor "biztos lehet abban", hogy az őt kiegészítő B szinergisztikus partnere is jelen lesz, következésképp lakóhelyüknek (a sejtnek) is van jövője (Maynard Smith és Szathmáry, 1993).

IRODALOM

Benner, S.A., Ellington, A. D. & Tauer, A. (1989). Modern metabolism as a palimpsest of the RNA world. Proc. Natl, Acad. Sci. USA 86, 7054-7058.

Crick, F. H. C. (1968). The origin of the genetic code. J. Mol. Biol. 38, 367-379.

Dawkins, R. (1986) Az önző gén. Gondolat, Budapest.

Dennett, D. (1999) Darwin veszélyes ideája. Typotex, Budapest.

Doolittle, W. F. & Sapienza, C. (1980) Selfish genes, the phenotype paradigm and genome evolution. Nature 284, 601-603.

Eigen, M. (1971). Self-organization of matter and the evolution of biological macromolecules. Naturwiss. 58, 465-523.

Gilbert, W. (1986). The RNA world. Nature 319, 818.

Hamilton, W. D. (1964) The genetical evolution of social behaviour. J. theor. Biol. 7, 1-52.

Kiedrowski, G. von (1986). A self- replicating hexadeoxy nucleotide. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 932- 935.

Maynard Smith, J. (1970). Natural selection and the concept of a protein space. Nature 225, 563-564.

Maynard Smith, J. (1990) Kulcskérdések a biológiában. Gondolat, Budapest.

Maynard Smith, J. & Szathmáry, E. (1993). The origin of chromosomes I. Selection for linkage. J. theor. Biol. 164, 437- 446.

Maynard Smith, J. & Szathmáry, E. (1997) Az evolúció nagy lépései. Scientia, Budapest (angol eredeti: 1995, Freeman, Oxford).

Maynard Smith, J. & Szathmáry, E. (2000) A földi élet regénye. Vince Kiadó, Budapest (angol eredeti: 1999, Oxford Univ. Press).

Orgel, L. E. (1968). Evolution of the genetic apparatus. J. Mol. Biol. 38, 381-393.

Orgel, L. E. (1990). Adding to the genetic alphabet. Nature 343, 18-20.

Orgel, L. E. (1992). Molecular replication. Nature 358, 203-209.

Orgel. L. E. & Crick, F. H. C. (1980). Selfish DNA: the ultimate parasite. Nature 284, 604-607.

Piccirilli, J. A. Krauch, T., Moroney, S. E. & Benner, S. A. (1990). Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA extends the genetic alphabet. Nature 343, 33- 37.

Roth, A. and Breaker, R. R. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6027- 6031

Szathmáry, E. (1989). The emergence, maintenance, and transitions of the earliest evolutionary units. Oxf. Surv. Evol. Biol. 6, 169-205.

Szathmáry, E. (1990a). Towards the evolution of ribozymes. Nature 344, 115.

Szathmáry, E. (1990b). Useful coding before translation: the coding coenzymes handle hypothesis for the origin of the genetic code. In: (B. Lukács et al. eds) Evolution: from Cosmogenesis to Biogenesis. pp. 77-83. KFKI-1990-50/C, Budapest.

Szathmáry, E. (1991). Four letters in the genetic alphabet: a frozen evolutionary optimum? Proc. R. Soc. Lond. B 245, 91-99.

Szathmáry, E. (1992). What determines the size of the genetic alphabet? Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 2614-2618.

Szathmáry, E. (1993). Coding coenzyme handles: A hypothesis for the origin of the genetic code. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 9916-9920.

Szathmáry, E. (1995). A classification of replicators and lambda- calculus models of biological organization. Proc. R. Soc. Lond. B 260, 279- 286.

Szathmáry, E. (1999a) Chemes, Genes, Memes: A revised classification of replicators. Lectures on Mathematics in the Life Sciences. 26, 1- 10.

Szathmáry, E. (1999b) The origin of the genetic code. Amino acids as cofactors in an RNA world. Trends Genet. 15¸ 223-229.

Szathmáry, E. & Demeter L. (1987). Group selection of early replicators and the origin of life. J. theor Biol. 128, 463-486.

Szathmáry, E. & Maynard Smith, J. (1995). The major evolutionary transitions. Nature 374, 227-232.

Tramontano, A., Janda, K. D. & Lerner, R. A. (1986). Catalytic antibodies. Science 234, 1566- 1570.

Wächtershäuser, G. (1992). Groundworks for an evolutionary biochemistry: the iron-sulphur world. Prog. Biophys. molec. Biol. 58, 85- 201.

Weismann, A. (1889). Essays upon Heredity. Oxford Univ. Press, London.

Williams, G. C. (1966). Adaptation and Natural Selection. Princeton Univ. Press.

Woese, C. R. (1967). The Genetic Code. Harper & Row, New York.


<-- Vissza az 2000/11. szám tartalomjegyzékére