Magyar Tudomány, 2006/10 1185. o.

Reumatológia



A poliszisztémás autoimmun betegségek patogenezisének ismerete,
 
korszerű kezelésük feltétele


Szegedi Gyula

az MTA rendes tagja, egyetemi tanár, DEOEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belklinika Klinikai Immunológiai Tanszék Debrecen MTA–DE Autoimmun Betegségek Kutatócsoport

szegedi @ iiibel.dote.hu


Autoimmun betegségek esetében a szervezet immunrendszere a T-sejtjei (celluláris) és/vagy ellenanyagai (humorális) révén a saját alkotóelemei (sejtjei, szövetei, szervei) ellen indít tartós támadást, miután zavart szenved a gazdaszervezettel szembeni toleráns magatartása. Az autoimmun kórfolyamat valamennyi szervet, sejtet tönkreteheti, így a klinikai orvostudomány teljes vertikulátumában találkozik a problémakörrel. A több mint nyolcvan autoimmun kórkép a felnőtt lakosság kb. 5 %-át érinti Magyarországon; ez közel 400-500 ezer beteget jelent.

Az autoimmun betegségek idült természetű kórképek, progresszív lefolyásúak, sokszor az életet közvetlenül veszélyeztetik, időnként rokkantságot okoznak, és az életminőséget alapvetően negatívan befolyásolják. Az autoimmun betegségek szakmai, anyagi, össztársadalmi kihívása igen nagy, az ezzel kapcsolatos tehertételt az Egyesült Államokban az onkológiai és a kardiovaszkuláris betegségek ellátási gondjai mellé helyezik.

Az autoimmun betegségek egyik csoportját a poliszisztémás – korábban az ún. kötőszöveti betegségek elnevezéssel illetett – kórképek alkotják. Az ebben a csoportban lévő autoimmun betegségekre jellemző a sokszervi érintettség és az, hogy a megtámadott autoantigének általános sejtmag, citoplazma, sejtmembrán alkotórészek, vagyis a sejtműködésben szerepet játszó ubiquiter fehérjék, enzimek. A poliszisztémás betegségek klasszikus képviselője a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE).

Az SLE autoimmun folyamat, amelyben a szervezet számos antigén struktúráját – kiemelten a sejtmag és citoplazma alkotóelemeit – autoantitestek és T-sejtek támadják meg. A betegség sok szervet (ízület, bőr, nyálkahártyák, vese, idegrendszer, véralakelemek, sejtmembránok stb.) érint, igen változatos klinikai képpel jár, progresszív és az életet akutan is veszélyeztethető állapotot jelent. Az SLE incidenciája és prevalenciája igen eltérő, sok tényező befolyásolja. Magyarországon 5-6000 SLE-s beteggel lehet számolni, vagyis nem tartozik a gyakran előforduló autoimmun kórképek közé. (Szegedi, 2004).

Az SLE egyik legjellegzetesebb tulajdonsága a nagyon nagyfokú klinikai fenotípusváltozatosság (egy populáción belül), de fenotípus-variabilitás figyelhető meg a különböző népcsoportok között is. Eltérő sajátosságokkal jellemezhetők az afrikai, az európai-amerikai, a mexikói és a kínai SLE-s betegek.

Az SLE-s betegek és a többi poliszisztémás autoimmun beteg életkilátásainak a jelentős javulása következett be az elmúlt húsz évben, ami a komplex terápiás lehetőségek bővülésére, az autoimmun destruktív folyamatok kedvező befolyásolására vezethető vissza (Kiss et al., 1999). A rendelkezésre álló intenzív immunmodulációs és antiflammatorikus kezelésekkel, hagyományos és újabb immunszuppresszív készítményekkel, plazmaferézisekkel és a nagy dózisú gammaglobulinokkal, újabban pedig a biológiai készítményekkel (Szegedi, 2005) képesek vagyunk arra, hogy az autoimmun betegségek akut klinikai történéseit közel elfogadható mértékben kontrolláljuk. E terápiás eszköztár napról napra bővül, de nem mentes a problémáktól, hiszen igen sok, időnként meglehetősen komoly mellékhatást idézünk elő az immunmodulációval (infekciók, daganatok). A legfontosabb nehézsége a jelenlegi terápiának az, hogy alapvetően nem tudja megszüntetni az immunpatológiai folyamatot, továbbá nem tudja leállítani az idült szervi destrukciót, és gyakorlatilag alig van hatásos kezelés az idült fibrotizáló folyamatokkal szemben. Mitől válhatna eredményesebbé a terápiánk? Úgy gondoljuk, hogy néhány alapvetőnek mondható terápiás stratégia feltételeit kellene megteremteni.

1. Az okokat befolyásoló, a patogenetikai láncolatot korrigálni képes terápiára lenne szükség.

2. Az effektív terápiát a betegség igen korai, olyan stádiumában kellene elkezdeni, amikor az immunológiai szabályozási rendellenességek még könnyebben befolyásolhatók.

3. Végezetül olyan terápiás lehetőségek számára indokolt utat találni, amelyek jobban harmonizálnak a klinikai fenotípusvariábilitásokkal, az egyéni, individuális sajátosságok fokozottabb figyelembe vételére kellene törekedni.

A felsorolt kívánságok megvalósításának feltétele, a poliszisztémás autoimmun betegségek, köztük az SLE patogenezisének tisztázása. Hosszú időn keresztül a patogenezisről a klinikai megfigyelések alapján annyit tudtunk, hogy multifaktoriális betegség, amit genetikai-hormonális és környezeti tényezők által előidézett immunológiai szabályozási rendellenességek váltanak ki.


Genetikai jellemzők


Az SLE-s betegek családjaiban figyelték meg, hogy a betegségnek genetikai vonatkozásai vannak. Kiderült, hogy az SLE-s beteg családtagjai között gyakrabban fordul elő SLE vagy egyéb autoimmun betegség. Az egypetéjű ikrek között 25-58 %-ban jelentkezhet együttesen a betegség, míg az SLE-s beteg testvéreinek kb. hússzor nagyobb az esélyük, hogy betegek legyenek, mint az átlagpopulációnak (Szegedi, 2004).

A klinikai megfigyelések egyértelművé tették, hogy a genetikai hajlam mellett külső tényezők, így infektív ágensek, gyógyszerek és hormonális (női dominancia) hatások által előidézett, immunológiai szabályozási rendellenességek azok, amelyek az immunrendszernek a saját szervezettel szembeni toleranciájának elvesztésével, igen változatos autoimmun folyamatot indítanak el. Az SLE tehát egy olyan poliszisztémás autoimmun betegség, amely patogenezisét tekintve multifaktoriális okokra vezethető vissza, amelyben a poligénes anomáliák külső tényezőkkel és hormonális hatásokkal kiegészülve komplex immunológiai zavart hoznak létre. Hogy miben nyilvánul meg ez az immunológiai szabályozási rendellenesség SLE-s kórképben, ezt tüntettem fel az 1. táblázatban.

Az SLE-s betegek immunológiai rendellenességei sokirányúak, de van néhány kiemeltebb, sarkalatosnak mondható szabályozási eltérés, amelyek csomópontokat jelentenek. Ezek a csomópontok megfigyelhetők a humán SLE esetekben, de kirajzolódtak a spontán lupuszos egértörzsekben is. Alapvető az a tény, hogy a maganyaggal szemben a B-sejtek anti-DNA-t termelnek (tolerancia-vesztés), igen fontos mechanizmus a T-sejtek apoptózisának zavara, a képződő autoantigének és immunkomplexek fiziológiás eltávolításának károsodása. Nagy jelentőséggel bír, hogy az autoreaktív folyamatban a T helper és B-sejtek egymást támogató és egymástól független hatásainak intenzitása fokozódik (amplifikáció), és a sokszervi léziókban az egyes target szervek (vese, idegrendszer, bőr, szív stb.) érzékenysége klinikailag is meghatározóvá válik.

Nem véletlen, hogy a lupuszos egerek betegségérzékeny gén(allél)-jeinek keresése is már célzottan ezen csomópontokkal kapcsolatba hozható lókuszokra irányultak. Miben lehet összegezni a lupuszos egereken kapott genomiális kutatásokat? Mindenekelőtt abban, hogy a lupuszra legalább két tucat betegségérzékeny lókusz a jellemző, amely lókuszok, ill. az itt elhelyezhető allélvariánsok különböző immunológiai sajátosságokért felelősek. A genomiális vizsgálatok arra is rámutattak, hogy az érintett lókuszok más autoimmun betegségekben is involválódhatnak. A lupuszos egerekből nyert genetikai eredményekből arra lehetett következtetni, hogy a többes allél variánsok egymásra hatva episztatikus interakciók révén egy érzékenységi küszöböt elérve, ill. azt meghaladva megteremtik az autoimmun kórkép spontán fellépésének esélyeit (Mohan, 2001).

A genom szekvenciaszerkezetének a humán genom részleges feltárulkozása, a fenti kérdések reális megválaszolásának lehetőségét elérhető közelségbe hozta.

A genomiális vizsgálatok SLE vonatkozásában is két irányból közelíthetők meg. Egyik logikus kiindulás, hogy a vizsgálatok kiindulási alapjául a spontán-egér SLE modellek adatai (Rioux – Abbas, 2005) vagy a humán SLE jellemzőnek mondható immunológiai szabályozási rendellenességei szolgálnak. A másik, mind kiterjedtebben alapot nyújtó módszer a génhalászat alkalmazása annak érdekében, hogy az SLE-s betegek genomiális állományának átvizsgálásával a gyanús lókuszok, a feltételezett régiók, az ún. kandidáns gének (allélek!) megjelölésre kerüljenek, és hogy a betegségérzékeny génvariánsok identifikálása megtörténhessen.

A humángenom-vizsgálatok végső és legfontosabb célja természetesen az, hogy tisztázódjon, a poligénes elváltozások mit rejtenek magukban; milyen gének (allélvariánsok), milyen típusú (genotípusú) szerkezeti és milyen funkcionális immunológiai abnormitásokat előidézve járulnak hozzá (és milyen mértékben) az SLE patogenetikai láncolatához.

Az ún. linkage vizsgálattal a gyanúsított gének és jelző markerek kapcsoltságát keresik, felhasználva az olyan családokat, ahol legalább két testvérben fordul elő az SLE. A genom térképszerű megszerkesztésére egy-egy betegség, így az SLE-érzékeny génjeinek megtalálására, pozicionálására, és a különböző népcsoportok esetleg eltérő sajátosságainak felderítésére igen-igen nagy energiabefektetésre és türelmet igénylő kutatásra van szükség. A hajlamosító gének hosszabb ideig mint feltételezett kandidáns gének szerepelnek, amelyekről bizonyítani kell, hogy az adott esetben, így az SLE-ben az adott gén allél-polimorfizmusa szignifikánsan eltér a genetikailag nem nagy különbséget mutató normál populációtól.

A részletek mellőzése mellett, felhasználva az eddigi kutatási eredményeket, néhány kiemelhető tanulságot szeretnék az SLE-re vonatkoztatva levonni. A nagy erőfeszítések ellenére viszonylag kevés génvariáns szerepkörét sikerült eddig véglegesen bizonyítani. A meggyanúsított lókuszok és az ún. kandidáns gének száma nem kevés, de a betegségérzékeny gének pontos pozicionális, szerkezeti és funkcionális azonosítása várat magára (Tsao, 2003).

A komplement szisztémához tartozó, többségében korai faktorokat kódoló gének működészavarai jelenthetnek igen erős prediszpozíciót az SLE kialakulására. A 6-os kromoszóma 21-es régiójában található gének asszociációja, ezen belül is a DRB1*1501/DQB1*0602 polimorfizmusa emeli az esélyhányadost. Az Fc receptor polimorfizmusai az immunkomplexek csökkent eltakarítási kapacitásukkal, továbbá a PDCD1 (programmed cell death) és a PARP (poli-ADP-ribóz-polimeráz) gének alléljei a T-sejtek toleráns viselkedésének zavarát elősegítve (T- és B-sejt amplikáció) járulnak hozzá az SLE kialakulásának nagyobb rizikójához. (Tsao, 2003)

A kutatások eddigi eredményei alapján megállapítható, hogy az autoimmun betegségek, köztük az SLE is, poligénes természetűek. Nincs egyetlen gén, amelynek az eltérése önmagában magyarázhatná az SLE kialakulását. A poligénes elváltozások döntő többségükben allélvariánsok, olyan polimorfizmusok, amelyek az immunológiai szabályozásokat eltérő szinteken befolyásolják, és ha ezek együttesen egy feltételezett küszöbszintet elérnek, akkor az így fennálló autoimmun hajlam lehetővé teszi a betegség kialakulását.

Meg kell említenem, hogy az SLE mellett egyéb autoimmun betegségekben, így a I. típusú diabétesz mellituszban (DM), szklerózis multiplexben (SM), Crohn-betegségben és a reumatoid artritiszben (RA) is széleskörű betegségérzékeny-allél kutatás folyik, és amint az várható volt, egyes génvariánsok – a különböző betegségekben – kölcsönösen előfordulhatnak, ami alapján még inkább megerősödni látszik az a klinikai tapasztalat, hogy az autoimmun betegségek patogenezisében, hasonló genetikai anomáliák is fellelhetők, és ez a betegségek gyakoribb társulási hajlamát is magyarázhatja.

Az egyes autoimmun betegségek, így az SLE patogenetikai hátterének felderítésében nagy segítséget nyújtanak a chip-technikával végzett génexpressziós vizsgálatok. Egy sejt (SLE-s beteg T-sejtjei stb.) génjei sokaságának (több ezres) aktuális expressziós profilját lehet meghatározni. Az SLE-s betegek sejtjeinek génexpressziós profilját vizsgálva többen (Baechler et al., 2003; Bennett et al., 2003) azt észlelték, hogy az interferon szabályozási folyamatában részt vevő gének fokozott expressziója következik be, amit összefüggésbe tudtak hozni a betegség aktiválódásával, és ezt elnevezték SLE-s interferon-szignatúrának. Később ezt például Sjögren-szindrómás betegek sejtjein is észlelték. Ez egyúttal magyarázatát is adja annak a tapasztalatnak, hogy interferon kezelés közben miért léphet fel gyakrabban SLE (Kirou et al., 2005).

A különböző autoimmun betegségek (SLE; RA; SM; DM) génexpresziós profiljait összevetve (Aune et al., 2003), az az érdekes eredmény adódott, miszerint a különböző autoimmun betegségek között hasonlóságot lehet felfedezni, így az SLE szignatúra mellett az ún. autoimmun szignatúra fogalom (1. táblázat) is megszületett (Aune et al., 2004).

Ezek a megfigyelések arra engednek következtetni, hogy az egyes autoimmun betegségek poligénes szabályozásainak elemei között átfedések lehetnek, így azonos patogenetikai útvonalakat feltételezhetünk, amelyek reményt jelentenek a közös terápiás célpontok számára.

A különböző autoimmun betegségekben megfigyelhető genomiális hasonlóságokat magyarázni lehet azzal, hogy a betegségérzékeny allélek és a génexpresszióban jellemzőnek talált profilok között átfedések vannak, továbbá, hogy ezek az allélvariánsok klaszterekben helyezkednek el (Becker et al., 1998). Ezekkel a genomiális megfigyelésekkel értelmezni lehet azokat a régóta meglévő ismerteket, hogy miért találkozunk azzal, hogy egy betegben több autoimmun betegség lép fel, miért léteznek az ún. overlap-szindrómák. Mindezek mellett, vagyis a jogosan feltételezett közös-hasonló patogenetikai láncszemek mellett keresni kell azokat az allélvariánsokat is, melyek konkrét autoimmun betegségre, pl. az SLE-re specifikusak.

Ennek felderítése óriási erőfeszítést, anyagi befektetést igénylő feladat, hiszen a vizsgálatok kivitelezéséhez a betegek és a vizsgálati minták többezres sokaságára van szükség. Mindezek mellett számolni kell azzal, hogy az SLE-ben és a többi autoimmun betegségben is igen nagyfokú klinikai fenotípusvariabilitás figyelhető meg populációs szinten, de a populáción belül egyes betegek között is.

A dolgozat bevezető részében említésre került, hogy az SLE multifaktoriális okokkal magyarázható kórkép, és az okok között tekintélyes részt képviselnek a külső tényezők. Hogyan kapcsolódnak be az exogén és egyéb endogén faktorok a patogenetikai láncolatba? Milyen formában és mértékben játszanak szerepet az epigenetikai szabályozó mechanizmusok (Rodenhiser – Mann, 2006)? Sok a kérdőjel, ami arra utal, hogy a „genom felnyílása” a további feladatok megoldásának lehetőségeihez nyitott meg utat, de az út meglehetősen hosszú az SLE és egyéb autoimmun betegségek patogenesisének tisztázásáig. A reménykeltő az, hogy az „útközbeni” felfedezések is újabb eszközöket nyújtanak a betegek még hatékonyabb kezeléséhez.


Kulcsszavak: poliszisztémás autoimmun kórképek, szisztémás lupusz eritematózusz, genetikai háttér





• Perifériás toleranciazavarok

• Autoreaktív T- és B-sejtek fokozott aktivitása

• Autoantitest-képződés

• Csökkent immunkomplex-eltakarítás

• T- és B-sejtek.makrofágok biokémiai anomáliái

• Innate immunitás zavara


1. táblázat • Immunológiai rendellenességek szisztémás lupusz eritematózuszban



2. táblázat • Génexpressziós vizsgálatok autoimmun betegségekben


Irodalom

Aune, Thomas M et al. (2003): Gene Expression Profiles in Human Autoimmune Disease. Current Pharmaceutical Design. 9, 1905–1917.

Aune, Thomas M et al. (2004): Co-localization of Differentially Expressed Genes and Shared Susceptibility Loci in Human Autoimmunity. Genetic Epidemiology. 27, 162–172.

Baechler, Emily C. et al. (2003): Interferon-Inducible Gene Expression Signature in Peripheral Blood Cells of Patients with Severe Lupus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 100, 2610–2615.

Becker, Kevin G. et al. (1998): Clustering of Non-Major Histocompatibility Complex Susceptibility Loci in Human Autoimmune Diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 95, 9979–9984.

Bennett, Lynda et al. (2003): Interferon and Granulopoiesis Signatures in Systematic Lupus Erythematosus Blood. The Journal of Experimental Medicine. 197, 711–723.

Kirou, Kyriakos A. et al: (2005): Activation of the Interferon-á Pathway Identifies a Subgroup of Systematic Lupus Erythematosus Patients with Distinct Serologic Features and Active Disease. Arthritis and Rheumatism. 52, 1491–1503.

Kiss Emese – Regéczy N. – Szegedi Gy. (1999): Systemic Lupus Erythematosus Survival in Hungary. Results from a Single Centre. Clinical and Experimental Rheumatology. 17, 171–177.

Mohan, Chandra (2001): Murine Lupus Genetics: Lessons Learned. Current Opinion in Rheumatology. 13, 352–360.

Rioux, John D. – Abbas, Abul K. (2005): Paths to Understanding the Genetic Basis of Autoimmune Disease. Nature. 435, 584–589

Rodenhiser, David – Mann, Mellissa (2006): Epigenetics and Human Disease: Translating Basic Biology into Clinical Applications. The Canadian Medical Association Journal. 174, 341–348.

Szegedi Gyula (2004): Autoimmun betegségek sajátosságai. LAM. 14, 739–746.

Szegedi Gyula (2005): Immunmoduláció az autoimmun betegségek terápiájában. Új remények az autoimmun betegségben szenvedők számára Orvosi Hetilap. 146, 635–643.

Tsao Betty P. (2003): The Genetics of Human Systematic Lupus Erythematosus. Trends in Immunology. 24, 595–602.


<-- Vissza a 2006/10 szám tartalomjegyzékére


<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra