Magyar Tudomány, 2004/3 344. o.

Őssejtek

Gidáli Júlia

az MTA doktora, Országos Gyógyintézeti Központ

Eckschmiedt Mónika

Pharmathesis Bt.

Bakács Tibor

Országos Gyógyintézeti Központ

A köldökzsinórvér mint őssejt-forrás - telek a Holdon, vagy kincs a trezorban?


Mottó:

...Megúsztam azóta (egy ízben, de a szónak mindkét értelmében) Akheront is
Üdvözlégy őssejt, faragok fétist szavaimból
a partján:
Üdvözlégy, Osztódásra Képes,
Üdvözlégy, Élet Teli Tartaléka,
Üdvözlégy, Génjeinkben elraktározott tudás,
Üdvözlégy, Test, Csodák Csodája-
Nincs vers, mely gyógyulásnál méltóbb tárgyat örökíthetne meg!

(Orbán Ottó: EL DESDICHADO)

A köldökzsinórvér transzplantációjának lehetősége, a köldökzsinórvér-őssejtek tulajdonságai

Az állatkísérleti adatok több mint két évtized alatt felhalmozódott tapasztalataira alapozva a csontvelő- (CSV) transzplantáció a hatvanas évek végétől számos hematológiai és egyéb betegség kezelésére alkalmas eljárássá vált. Az új kezelési módszer jelentőségét - több mint húsz évvel később - Nobel-díjjal ismerték el (E. Donnall Thomas, 1990).

A transzplantációhoz felhasznált őssejtek származhatnak magából a betegből (autológ transzplantáció) vagy egy másik személyből (allogén transzplantáció). Ideális esetben az allogén oltvány (transzplantátum) rokon donortól származik. Az oltvány sikeres megtapadásához a donor és a recipiens HLA struktúrájának meg kell egyeznie, eltérés legfeljebb egy-két alcsoportban megengedett. A vérképző őssejtek allogén transzplantációjának tehát alapfeltétele a HLA antigén-azonos donor megtalálása, elsősorban a családban, másodsorban a populációban. Ismert azonban, hogy annak az esélye, hogy teljesen egyező rokon donort találjanak, még testvérek esetében is legfeljebb 25 %. A teljesen egyező testvérdonor valószínűsége a család méretének csökkenésével arányosan csökken. Ez az egyik oka annak, hogy egyre gyakrabban kell idegen (nem rokon) donort keresni. Ezért alakultak meg világszerte a CSV donorok nyilvántartási rendszerei (CSV regiszterek), amelyek számára Magyarország is szolgáltat adatokat, és amelyek szolgáltatásait Magyarország is igénybe veszi. Bár ma a nyilvántartásokban mintegy 5 millió önkéntes felnőtt donor adata szerepel, számos beteg számára még így sem található megfelelő donor. Ez a tény indokolta más, könnyebben hozzáférhető őssejt-források bevezetését.

Az akkori ismeretanyag alapján, a transzplantáció céljára kezdetben csak a CSV-ből nyertek őssejteket, később azonban kísérletes úton igazolták, hogy - ha megfelelő szerekkel a csontvelőből a vérbe mobilizálják - a perifériás vér őssejtjei is felhasználhatók mind autológ, mind allogén transzplantációra. Az a még későbbi felismerés, hogy a köldökzsinórvér (KZSV) is tartalmaz vérképző őssejteket (Nakahata - Ogawa, 1982), újabb őssejt-forrás lehetőségét kínálta transzplantációs felhasználásra. Jelen munkánk ennek a felismerésnek a hosszú távú klinikai lehetőségeit vizsgálja.

Az első sikeres KZSV-transzplantáció 1988-ban történt. Eliane Gluckman és munkatársai egy Fanconi-anémiában szenvedő fiú és újszülött testvére között tökéletes HLA-egyezést találtak, és a beteg a testvéréből származó köldökzsinórvér transzplantációja után meggyógyult. Ez volt az első klinikai bizonyíték arra nézve, hogy a KZSV valóban megfelelő őssejt-forrás, amely a transzplantációs kezelés lehetőségeinek kiszélesítésére alkalmas. Az első sikeres KZSV-transzplantáció óta több mint kétezer KZSV-transzplantáció történt (Broxmeyer et al., 2003), számos malignus és nem malignus betegségben, elsősorban különböző vérképzőszervi malignus illetve genetikai betegségekben, köztük limfoid és mieloid leukémiákban, Fanconi-féle anémiában, aplasztikus anémiában, Hunter-szindrómában, b-talasszémiában és neuroblasztómában. Sikeres transzplantációt (a beadható KZSV-egység limitált őssejtmennyisége miatt) elsősorban gyerekekben végeztek, de újabb adatok szerint felnőttekben is elvégezhető a transzplantáció.

A vérképző (hemopoetikus) őssejtek alapvető tulajdonsága, hogy folyamatos differenciálódásuk ellenére fenntartják a vérképzést az egyén egész életén át. Az elmúlt négy évben az őssejtekre vonatkozó új paradigma jelent meg, amely szerint a felnőtt őssejtek sokkal szélesebb differenciálódási kapacitással rendelkezhetnek, mint eredetileg gondolták. Így, meghatározott körülmények között, képesek idegsejtté, májsejtté, vázizomsejtté, szívizomsejtté differenciálódni. Ezt az új elképzelést azonban az egymásnak ellentmondó közlemények és az eredeti megfigyelések alternatív magyarázatai szenvedélyesen vitatják (Goodell, 2003).

A felnőtt szervezetben a vérképzés kizárólag a csontvelői mikrokörnyezetben zajlik, tehát az őssejtek kizárólag itt osztódnak és differenciálódnak. Őssejtek azonban, bár csekély mennyiségben, élettani körülmények között is keringenek a perifériás vérben is. A vérképző őssejt-populáció mind önfenntartó, mind differenciálódási képességét illetően heterogén. Az elmúlt tizenöt évben az új in vitro és in vivo őssejt-meghatározási módszerek (összefoglalásuk: Ploemacher, 1997) elterjedésével ez a heterogenitás vizsgálhatóvá vált, és lehetővé vált az őssejt-populáció úgynevezett korstruktúrába való rendezése. Ez a "korstruktúra" nem más, mint a különböző érettségű, tehát különböző önreprodukciós képességű őssejt-alpopulációk hierarchiája. Ez a hipotézis azon alapul, hogy az előéletükben több osztódást végzett, érettebb pluripotens őssejteknek kevesebb esélyük van a további önfenntartó osztódásokra (az önmagukkal azonos őssejtek képzésére), mint a kevesebbet osztódott, fiatalabb őssejteknek. Az említett hierarchiában szereplő pluripotens őssejtek önfenntartó képességükön kívül különböznek differenciálódási képességükben, felszíni antigén expressziójukban, sugárérzékenységükben, citosztatikum érzékenységükben (ezeket a jelen kötet más fejezetei részletesen tárgyalják, ezért itt nem részletezzük).

A transzplantáció sikere szempontjából azonban ismernünk kell, hogy a kérdéses forrásból nyert őssejtek önfenntartó tulajdonságukban hol helyezkednek el ebben a hierarchiában, mert a vérképző rendszer hosszú távú repopulációja (tehát a transzplantáció céljának elérése) attól függ, hogy a beadott oltvány milyen mennyiségű jó minőségű, nagy önfenntartó képességű, fiatal őssejt-alpopulációt tartalmaz.

A KZSV őssejtek önfenntartó képességét vizsgáló kísérletek szerint a KZSV mononukleáris sejtjei között nagyobb a szubletálisan besugárzott NOD/SCID egeret repopuláló sejtek (azaz a tartós repopuláló képességgel rendelkező sejtek) előfordulás aránya, mint CSV sejtek között (Wang et al.,1997). A KZSV-ben ugyancsak nagyobb az egyéb fiatal őssejtek (célzott sejttenyészetben a kiültetés után nyolc héttel úgy nevezett "macskakőtelepeket" - Cobblestone Area-kat képező sejtek) előfordulási frekvenciája a CSV-hez képest (Pettengell et al., 1994). (1. táblázat).

Mindkét kísérlet arra utal, hogy a KZSV sejtek kellő mennyiségű jó minőségű, nagy önfenntartó képességű, fiatal őssejtet tartalmaznak.

A KZSV (mint őssejt forrás) a CSV-höz képest számos előnnyel rendelkezik. Minthogy jelentős mennyiségben tartalmaz fiatalabb progenitor sejteket, kombinált radio- és citosztatikus kezelést követően a vérképzés helyreállításához egy nagyságrenddel kevesebb KZSV-sejt, mint CSV-sejt szükséges. Bár egy 100 ml-es KZSV egység az 1000 ml-es CSV-egység magvas sejtszámának csak 1/10-ét tartalmazza, a fentiek értelmében egyetlen KZSV-egység is képes a teljes vérképzést helyreállítani. Előny ezenkívül, hogy a KZSV-sejtek gyűjtése a donorra nézve semmilyen kockázattal sem jár, csekély a herpeszvírus-családnak az oltvánnyal történő átvitele, és nem-rokon transzplantáció esetén lényeges szempont, hogy a KZSV-sejtek - a később ismertetendő KZSV-bankoknak köszönhetően - a recipiens számára sokkal gyorsabban hozzáférhetők. Minthogy a donor és a recipiens közötti egy-két HLA antigén eltérése tolerálható, a KZSV-bankok a donorválasztékot jelentős mértékben kiterjeszthetik, ez pedig az adott ország etnikai kisebbsége szempontjából igen nagy jelentőségű lehet. Végül, de nem utolsósorban a KZSV-transzplantációnál a graft-versus-host (GVH) betegség - amely az allogén CSV-transzplantáció legsúlyosabb, életet veszélyeztető szövődménye - előfordulási gyakorisága kisebb, és súlyossága csökkent a CSV-transzplantációhoz viszonyítva (Barker - Wagner, 2002). (Mint ismeretes, a GVH betegséget a graftban található T-sejtek okozzák, a KZSV-ben található T-sejtek azonban éretlenek, így az általuk kiváltott GVH is gyengébb).

Ugyanakkor a KZSV-transzplantációnak bizonyos hátrányai is vannak a CSV-transzplantációval szemben. Hátrány elsősorban, hogy a KZSV-transzplantációt követően a vérképzés regenerációja lassúbb, ez pedig - a tartós csontvelő aplázia miatt - jelentősen fokozza a recipiensben a vérzés és a fertőzés veszélyét. Ez a jelenség részben a KZSV-egység korlátozott sejtszámának tulajdonítható, részben a KZSV-őssejtek korstruktúrájának következménye. Ugyanakkor az NK sejtek és a B-limfociták regenerációja nem különbözik az egyéb őssejtek transzplantációját követő regenerációtól, de a CD8 T-sejtek későn regenerálódnak.

A KZSV-transzplantáció lehetséges indikációi

A KZSV-transzplantáció indikációi általában nem különböznek a csontvelő transzplantáció indikációitól, ezért ezeket itt nem soroljuk fel. A KZSV-sejtek transzplantációjának eredményessége (a sejtek megtapadása, a vérképző rendszer kialakulása), valamint az alapbetegség visszatérése stb. hasonló a CSV-sejtek transzplantációja során tapasztaltakhoz. Ezért a CSV-transzplantáció során felgyűlt több mint harminc éves tapasztalatot adaptálni lehet a KZSV-transzplantációra is.

Minthogy az oltvány sikeres megtapadásához meghatározott minimális magvas sejtszám vagy CD34 pozitív sejtszám szükséges, a KZSV-transzplantáció javallatát csak akkor szabad felállítani, ha a HLA-ban egyező donor egység legalább 2 x 107/recipiens testsúly kg magvas sejtet tartalmaz. Ez a tény limitálja a KZSV-átültetés lehetőségét a felnőttek és a nagyobb súlyú gyermekek számára.

Különleges transzplantációs indikációt jelent az allogén csontvelőátültetés indikációihoz képest azonban, hogy KZSV-gyűjtése lehetséges és indokolt az egészséges újszülöttől, ha a családban sürgős transzplantáció szükséges egy idősebb gyermek számára. Az idősebb gyermek kezeléséért felelős hematológusnak - a család és a nőgyógyász beleegyezésével - kell kapcsolatba lépnie a megfelelő KZSV-bankokkal, a KZSV gyűjtése és tipizálása céljából.

A KZSV-transzplantáció klinikai eredményei

A legtöbb tanulmány vérképzőrendszeri betegségben (malignus vagy más, jóindulatú hematológiai betegségben) szenvedő gyermekek adatait dolgozta fel, és kimutatta, hogy rokon donorok esetén a KZSV-transzplantáció utáni hosszú távú túlélés nem különbözik a CSV-transzplantáció utáni túléléstől.

A New York Blood Center széleskörű nemzetközi jelentés alapján 562 transzplantáció eredményeit közölte (Rubinstein et al., 1998). A betegek 67 %-a tizenegy évnél fiatalabb és negyven kilónál kisebb súlyú volt. A betegek 28 %-a a graft megtapadását jelző fehérvérsejtszám regenerációjának megindulása előtt meghalt. Azokban a betegekben, akikben az oltvány megtapadt, a neutrofil granulocyták regenerációjának megindulásához (0,5 x 109/ L neutrofilszám eléréséhez) szükséges idő medián értéke huszonöt nap volt, és ez a beadott sejtszámmal összefüggést mutatott.

Minthogy a transzplantációs dózis KZSV-sejteknél recipiens testsúly kilogrammonként 2 × 107 magvas sejt, a KZSV alkalmazása felnőttekben lehetetlennek tűnt. Mary J. Laughlin és munkatársai (Laughlin et al., 2001) azonban hatvannyolc KZSV-sejttel transzplantált felnőtt figyelemreméltó eredményét közölték, akik közül negyvennyolc emberben a transzplantáció nem teljesen identikus, egy-két HLA antigénben eltérő KZSV-rel történt. A betegek átlagos életkora harmincegy év, átlagos testsúlya pedig hatvankilenc kilogramm, az átlagosan transzplantált sejtszám 2,1 × 107/testsúly kg volt. Azokban a betegekben, ahol a KZSV megtapadt - hasonlóan a gyerek recipiensekhez - a neutrofil granulocyta szám 0,5 × 109/ L értékének eléréséhez szükséges idő medián értéke huszonhét nap volt. Az összes beteg 26 %-a negyven hónappal a transzplantáció után betegségmentesen életben volt, de 60 %-ukban fordult elő II-IV fokozatú GVH betegség. Az eredmények azt mutatják, hogy - bár a felnőttek KZSV-transzplantációja nem lehetetlen - ennek limitáló tényezője a rendelkezésre álló sejtek mennyisége.

Az Eurocord csoport nagyszámú KZSV-transzplantációról szóló közlésében beszámolt százötvenhat felnőtt idegen (nem rokon) KZSV-donorsejtekkel történt transzplantációjának eredményeiről (Gluckman, 2000). A betegek alapbetegsége száznyolc esetben malignus hematológiai betegség volt (elsősorban akut mieloid és limfoid, illetve krónikus mieloid leukémia), a betegek medián életkora huszonhat év, a medián testsúlyuk hatvan kilogramm volt. Bár a betegek egy-három HLA antigénben különböző oltványt kaptak, a II-IV fokú GVH csak a betegek 38 %-ában fordult elő, és az egyéves túlélés 27 % volt. A neutrofil granulociták újraképződésének megindulásához szükséges medián idő huszonöt-harminckét nap, a trombociták újraképződéséhez ötvennégy-nyolcvanöt nap volt, ezek az idők pedig jelentősen hosszabbak, mint amit a nem rokon csontvelő átültetésnél tapasztaltak. Általános tapasztalat, hogy a bevitt sejtdózis és a megtapadás között korreláció van, de a megtapadást mindenképpen biztosító minimális sejtdózist eddig nem sikerült minden kétséget kizáróan meghatározni. Az összes betegre vonatkozó, többtényezős analízis szerint a megtapadás szempontjából a legfontosabb faktorok a következők: a beadott sejtszám, az alapbetegség, a HLA-egyezés, és a transzplantációs centrum, ahol az átültetést végezték. Összefoglalva tehát az eredmények a jövőre nézve ígéretesek.

A csontvelődonor hálózat bővítése köldökzsinórvér-bankokkal

A nem-rokon transzplantáció - a GVH előfordulása és súlyossága, a graft-elégtelenség fellépése és a fertőzéses szövődmények miatt - nagyobb veszélyt jelent a recipiens számára, mint HLA identikus rokon árültetés. A HLA antigének tipizálásának fejlődésével a teljesen azonos antigenitású donor keresése ugyan lehetővé vált, de esélye nem javult a technikai lehetőségek javulásával. A teljesen egyező donor elérésének lehetősége függ az etnikai csoportoktól is: optimális esetben, kaukázusi populációra nézve ez az esély megközelítheti a 70 %-ot. A KZSV - mint raktározott őssejt-forrás - több okból is vonzó lehetőség: egyrészt, mert a KZSV elvben minden szülésnél rendelkezésre áll, raktározását pedig csak a személyzet elérhetősége és a tároló kapacitás limitálja, másrészt - minthogy a GVH betegség előfordulása kisebb, mint CSV-transzplantáció esetén - a KZSV-transzplantáció nagyobb HLA-diszparitást tolerál, mint az a nem rokon CSV-transzplantációnál megengedett. Tehát a KZSV-bank a potenciális donorok keresésének lehetőségét kiterjesztheti. Köldökzsinórvér bankok létesültek Európában és az Egyesült Államokban, hogy a rokon és az idegen donorokból gyűjtött KZSV-rel folyamatosan hozzáférhető őssejtkészletet biztosítsanak. Ma már több mint hetvenezer egységet tárolnak a korábban szülési hulladéknak tekintett KZSV-ből, és a KZSV-bankokból nyert sejtekkel több, mint kétezer sikeres transzplantációt hajtottak végre. Egyedül a New York Blood Center - 2002-ben publikált adatok szerint (Lewis, 2002) - több mint tizenkét ezer KZSV-egységet tárol, ebből 1992 és 1998 között hatszázhetvenhat KZSV-transzplantátumot szolgáltattak kilencvennyolc transzplantációs központ számára. Számos európai bank is létesült már. Az Eurocord például 1988. októbere és 2000. márciusa között hétszáz KZSV-transzplantációról kapott jelentést, amelyeket 29 ország, 121 transzplantációs centrumában végeztek el. Megalakult a KZSV-bankok nemzetközi együttműködését biztosító szervezet, a Netcord, amely részletes standardokat dolgozott ki a nemzetközi cserék meggyorsítására és a termékek minőségének biztosítására (Gluckman, 2000).

A nem rokon donortól származó allogén KZSV-transzplantáció egyik fontos előnye a felnőtt CSV-vel szemben, hogy a bankokban tárolt sejtek HLA-tipizáltak, így a KZSV potenciálisan azonnal rendelkezésre áll. Ez csökkenti a megfelelő donor kereséséhez szükséges időt (ami CSV estén több hónap lehet, míg KZSV esetén néhány hét), ez pedig súlyos állapotban lévő (például akut leukémiás) betegeknél kritikus lehet. A legtöbb KZSV-bank tudatában van annak, hogy csak olyan esetben gyűjtik a KZSV-t, ha a kinyert sejtek mennyisége felnőttek számára is elegendő. A Netcord bankban, Düsseldorfban - amely 1997 óta több mint 80 ml-es egységekben gyűjti a KZSV-t - az átlagos magvas sejtszám egységenként 10 ± 5 x 108 sejt és a minták 25 %-a ötven-hetven kilogrammos recipiens transzplantációjához elegendő sejtet tartalmaz (Kogler et al., 1999). Ezért javasolta Gluckman 2001-ben, hogy nem-rokon transzplantáció donor keresésénél a CSV nyilvántartások mellett egyidejűleg a KZSV-bank nyilvántartásokban is kell donort keresni. A végső döntés előtt figyelembe kell venni azt, hogy mennyire sürgős a transzplantáció, a HLA-identitás mértékét és a KZSV-egység sejtszámát.

A KZSV feldolgozása, tárolása

A KZSV-bankok megalakulásával alapvető feltétellé vált a KZSV levételének, fagyasztásának és tárolásának kidolgozása és szabályozása. KZSV-sejtek elvileg kétféle módon, vagy in utero a még meg nem született placentából, vagy a már megszületett placentából gyűjthetők (Stanworth et al., 2001). Általában az utóbbi módszert alkalmazzák.

A feldolgozási folyamat első lépése a KZSV térfogatának csökkentése, mert a KZSV-egységek folyékony nitrogén térben történő tartós tárolása igen drága, és a tárolható egységek mennyiségét a tárolási kapacitás korlátozhatja. A térfogatcsökkentő módszerek a következők lehetnek: a vörösvérsejtek ülepítése (például a hidroxietil keményítő vagy más kolloidális anyagok felhasználásával) vagy a buffy coat (a vörösvérsejt és plazmaréteg határán megjelenő mononukleáris fehérvérsejt-réteg) kinyerése. A fejlett szeparálási technikák mellett a sejtveszteség általában csekély (Rubinstein - Stevens, 2000). Az ezt követő fagyasztás a KZSV tárolás egyik kritikus lépése. A mai általánosan alkalmazott technikáknál krioprotektánsként (a sejteken belüli jégkristályképződést megakadályozó vegyületként) dimetilszulfoxidot (DMSO) használnak, általában 10 % végkoncentrációban. A sejteket szigorúan szabályozott tempójú, fokozatos (programozott) fagyasztással -179 °C-ra hűtik, és folyékony nitrogéngőzben tárolják. A lefagyasztva tárolt KZSV-egységek sejtjeinek életképességét fejlett technikákkal (NOD/SCID egérben történő őssejt meghatározással és a progenitorsejtek számolásával) eddig maximum tizenöt éves tárolás után mérték (Broxmeyer et al., 2003), és a visszanyerhető őssejtek számában nem tapasztaltak jelentős veszteséget.

KZSV: telek a Holdon vagy kincs a trezorban

Munkánk célja a KZSV-transzplantáció jövőbeni lehetőségeinek tárgyalása volt. Ma még nem rendelkezünk elegendő és kellőképpen alátámasztott klinikai adattal arra nézve, hogy valójában mire képes a transzplantációval bejuttatott őssejt. Feltehetően többre, mint ezt tíz évvel ezelőtt feltételeztük, és feltehetően kevesebbre, mint amit a mai kísérletes adatok alapján emberre extrapolálunk. Várhatóan a laboratóriumi kísérleteket követően még éveknek kell eltelnie ahhoz, hogy mindezek az adatok megfelelő helyükre kerüljenek. Tudjuk ugyan, hogy a KZSV őssejtek alkalmasak a génterápiára (Mayani - Lansdorp, 1998), de nem tudjuk, hogy milyen betegségek gyógyítására lehet ezt majd felhasználni. Ugyanígy várnunk kell még arra, hogy az in vitro őssejtszaporítás (stem cell expansion) kísérletesen igazolt jelenségét megfelelően értékelni tudjuk. Nem igazolt ugyanis, hogy a tenyésztőedényben szaporított őssejtek valóban képesek saját magukat is reprodukálni, vagy csak a belőlük származó, korlátozott osztódási képességű elkötelezett őssejteket tudjuk szaporítani.

Ezeknek a kételyeknek a fenntartásával azonban a feltett kérdésre mindenképpen pozitív választ adhatunk: minden olyan lehetőség, amellyel az elérhető donorok választékát bővítjük, kincs. Lehet, hogy az orvostudomány ezt a kincset arra fogja használni, hogy több tumoros beteg jusson kompatibilis donorhoz, és meglehet, hogy ezzel a kincs-csel majd a Parkinson-kóros betegek is gyógyulási lehetőséghez jutnak, és az infarktusos betegekben is új szívizom képződhet. Ez a két utóbbi elképzelés azonban ma még olyan bizonytalan, mint az ötvenes években annak a lehetősége, hogy az Ember a Holdra lép.


Kulcsszavak: köldökzsinórvér, köldökzsinórvér-tárolás, köldökzsinórvér-bank, vérképző őssejt, őssejt-transzplantáció, nem rokon őssejt-transzplantáció



	SRC*				CAFC-8 hét**	

KZSV	1/ 0,93 × 106 mns***		1/ 22 368 mns***	

CSV	1/ 3 × 106 mns ***		1/ 33 949 mns ***	

* SRC: Self Reproducing Cells = szubletálisan besugárzott
  NOD/SCID egeret repopuláló sejt  (Wang et al., 1997)

** CAFC :A kiültetés után nyolc héttel macskakőtelepet
  képző sejt (Pettengell et al., 1994)

*** mononukleáris sejt

1. táblázat * Két jellemző vérképző őssejt-alpopuláció előfordulási gyakorisága a köldökzsinórvér és a csontvelő mononukleáris sejtjei között


Irodalom

Barker, Juliet N. - Wagner, John E. (2002): Umbilical Cord Blood Transplantation: Current State of the Art. Current Opinion in Oncology. 14, 160-164

Broxmeyer, Hal E. - Srour, Edward F. - Hangoc, Giao et al. (2003): High-Efficiency Recovery of Functional Hematopoietic Progenitor and Stem Cells from Human Cord Blood Cryopreserved for 15 Years. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 100, 645-650

Gluckman, Eliane (2000): Current Status of Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Experimental Hematology. 28: 1197-1205

Goodell, Margaret A. (2003): Stem Cell "Plasticity": Befuddled by the Muddle. Current Oppinion in Hematology 10, 208-213

Kögler, Gesine - Somville, T. - Göbel, U. - Hakenberg, P. - Knipper, A. - Fischer, J. - Adams, O. - Krempe, C. - McKenzie, C. - Ruttgers, H. - Meier, W .- Bell-mann, O. - Streng, H. - Ring, A. - Rosseck, U. - Rocha, V. - Wernet, P. (1999): Haematopoietic Trans-plant Potential of Unrelated and Related Cord Blood: The First Six Years of the EUROCORD/NETCORD Bank Germany. Klinische Padiatrie. 211, 224-232

Laughlin, Mary J. - Barker, J. - Bambach, B. - Koc, O. N. - Rizzieri, D. A. - Wagner, J. E. - Gerson, S. L. - Lazarus, H. M. - Cairo, M. - Stevens, C. E. - Rubinstein, P. - Kurtzberg, J. (2001): Hematopoietic Engraftment and Survival in Adult Recipients of Umbilical-Cord Blood from Unrelated Donors. New England Journal of Medicine. 344, 1815-1822

Lewis, Ian D. (2002): Clinical and Experimental Uses of Umbilical Cord Blood. Internal Medicine Journal. 32, 601-609

Mayani, Hector - Lansdorp, Peter M. (1998): Biology of Human Umbilical Cord Blood-Derived Hematopoietic Stem/Progenitor Cells. Stem Cells. 16, 153-165

Nakahata, Tatsutoshi - Ogawa, Makio (1982): Hemopoietic Colony Forming Cells in Umbilical Cord Blood with Extensive Capability to Generate Mono and Multipotential Hemopoietic Progenitors. Journal of Clinical Investigation. 70, 1321-1324

Pettengell, Ruth - Luft T. - Henschler R. et al. (1994): Direct Comparison by Limiting Dilution Analysis of Long-Term Culture-Initiating Cells in Human Bone Marrow, Umbilical Cord Blood and Blood Stem Cells. Blood. 84, 3653-3659

Ploemacher, Rob E (1997): Stem Cells: Characterization and Measurement. Baillière's Clinical Haematology. 10, 429-444

Rubinstein, Pablo - Carrier, C - Scaradavou, A. - Kurtzberg, J. - Adamson, J - Migliaccio, A. R. - Berkowitz, R. L. - Cabbad, M. - Dobrila, N. L. - Taylor, P. E. - Rosenfield, R. E. - Stevens, C. E. (1998): Outcomes among 562 Recipients of Placental-Blood Transplants from Unrelated Donors. New England Journal of Medicine. 339, 1565-1577

Rubinstein, Pablo - Stevens Cladd E. (2000): Placental Cord Blood for Bone Marrow Replacement: The New York Blood Center's Program and Clinical Results. Baillière's Clinical Hematology. 13, 565-584

Stanworth, S. - Warwick, R. - Fehily, D. - Persaud, C. - Armitage, S. - Navarrete, C. - Contreras, M. (2001): An International Survey of Unrelated Umbilical Cord Blood Banking. Vox Sanguinis. 80, 236-243

Wang, Jean Y. C. - Doedens, Monica - Dick, John E. (1997): Primitive Human Haematopoietic Cells Are Enriched in Cord Blood Compared with Adult Bone Marrow Or Mobilized Peripheral Blood As Measured by the Quantitative in Vivo SCID-Repopulating Cell Assay. Blood. 89, 3919-3924


<-- Vissza a 2004/3 szám tartalomjegyzékére